KRAS G12C Mutant Kolorektal Kanserde Adagrasib ve Setuksimab FDA Onayı Aldı

21 Haziran 2024 tarihinde, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), KRAS G12C mutasyonlu ileri evre veya metastatik kolorektal kanser (KRK) tedavisinde adagrasib (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) ve setuksimab kombinasyonuna hızlandırılmış onay verdi. Bu onay, FDA onaylı bir test ile KRAS G12C mutasyonu tespit edilen ve daha önce floropirimidin-, oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi almış yetişkin hastalar için geçerlidir.

Bu onay ile adagrasib, kolorektal kanser için onaylanan ilk KRAS inhibitörü olmuştur.

Daha önce, adagrasib, KRAS G12C mutasyonu taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) için Aralık 2022'de hızlandırılmış onay almıştı.

Kolorektal Kanserlerde KRAS G12C Mutasyonunun Önemi

KRAS'ın insan kanserinde en yüksek oranda mutasyona uğramış onkogenlerden biri olduğu bilinmektedir. KRAS'taki mutasyonlar, RAS/MAPK sinyal kaskadı yoluyla birden fazla kanser türünün büyümesini ve çoğalmasını sağlar.

En yaygın KRAS G12 mutasyonları G12D (%36), G12C (%14) ve G12V'dir (%23).

KRAS mutasyonları bir zamanlar hedeflenemez ve tedavi edilemez olarak kabul ediliyordu, ancak sotorasib etken maddeli Lumakras adlı ilacın, KRAS G12C mutasyonuna uğramış küçük hücreli dışı akciğer kanserlerine karşı etkili olduğu kanıtlandı ve FDA onayı aldı. Böylelikle Mayıs 2021'de sotorasib, ABD’de kullanım için onaylanan ilk KRAS hedefli kanser tedavisi oldu.

KRAS G12C mutasyonu, ileri evre kolorektal kanserlerde (KRK) nadir görülmektedir. Kolorektal kanserlerde KRAS mutasyonlarının genelde yaklaşık %40 oranında görüldüğü bilinmektedir, ancak bu mutasyonların sadece küçük bir kısmı G12C mutasyonudur. KRAS mutasyonlarının %8-10'u G12C mutasyonları olarak belirlenmiştir. Dolayısıyla, ileri evre kolorektal kanserlerde KRAS G12C mutasyonu pozitiflik oranı yaklaşık %3-4 olarak tahmin edilmektedir​

KRYSTAL-1 Çalışması ile Gelen FDA Onayı

Etkinlik, KRYSTAL-1 isimli, çok merkezli, tek kollu genişleme kohort çalışmasında değerlendirildi. Bu çalışmada, daha önce floropirimidin-, oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi ve uygun görüldüğünde bir VEGF inhibitörü ile tedavi edilmiş, ileri evre veya metastatik KRAS G12C-mutasyonlu KRK hastaları dahil edildi.

Hastalara, adagrasib 600 mg günde iki kez ve setuksimab ya iki haftada bir (her iki haftada bir 500 mg/m2) ya da haftada bir (başlangıçta 400 mg/m2, ardından haftada bir 250 mg/m2) dozlarında uygulandı.

Tümör değerlendirmeleri her 6 haftada bir yapıldı. Adagrasib kesilmesi durumunda setuksimab da kesilmek zorundaydı, ancak setuksimab kesilse bile hastalar adagrasib tedavisine devam edebiliyordu.

Sonuçlar

Ana etkinlik sonuç ölçümleri, RECIST v1.1 kriterlerine göre bağımsız kör merkezi inceleme tarafından değerlendirilen doğrulanmış genel yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR) idi.

Çalışmaya dahil edilen 94 hastada;

• Genel yanıt oranı %34 (95% CI: %25, %45) idi,
• Tüm yanıtlar kısmi yanıt olarak değerlendirildi ve ortanca yanıt süresi 5.8 ay (95% CI: 4.2, 7.6) olarak bulundu.
• Yanıt veren hastaların %31'i en az 6 ay yanıt süresi elde etti.

Yan Etkiler ve Dozaj Bilgisi

En sık görülen (%20 ve üzerinde) yan etkiler arasında döküntü, bulantı, ishal, kusma, yorgunluk, kas-iskelet sistemi ağrısı, hepatotoksisite, baş ağrısı, kuru cilt, karın ağrısı, iştahsızlık, ödem, anemi, öksürük, baş dönmesi, kabızlık ve periferik nöropati yer almaktadır.

Önerilen adagrasib dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde iki kez 600 mg ağızdan alınmasıdır. Setuksimab dozaj bilgileri için setuksimab reçete bilgilerine başvurulmalıdır.