KRAS G12C mutant kolorektal xərçəngdə adagrasib və setuksimab FDA təsdiqi aldı

21 iyun 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) KRAS G12C mutasiyalı irəli mərhələ və ya metastatik kolorektal xərçəngin (KRK) müalicəsində adagrasib (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) və setuksimab kombinasiyasına sürətləndirilmiş təsdiq verib. Bu təsdiq FDA tərəfindən təsdiqlənmiş testlə KRAS G12C mutasiyası aşkarlanmış, əvvəllər flüoropirimidin, oksaliplatin və irinotekan əsaslı kimyaterapiya almış yetkin xəstələrə aiddir.

Bu təsdiqlə adagrasib kolorektal xərçəng üçün təsdiqlənmiş ilk KRAS inhibitoru olub.

Əvvəllər adagrasib KRAS G12C mutasiyası daşıyan kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) üçün 2022-ci ilin dekabrında sürətləndirilmiş təsdiq almışdı.

Kolorektal xərçənglərdə KRAS G12C mutasiyasının əhəmiyyəti

KRAS-ın insan xərçəngində ən çox mutasiyaya uğrayan onkogenlərdən biri olduğu məlumdur. KRAS-dakı mutasiyalar RAS/MAPK siqnal kaskadı vasitəsilə bir neçə xərçəng növünün böyüməsini və çoxalmasını təmin edir.

Ən geniş yayılmış KRAS G12 mutasiyaları G12D (36%), G12C (14%) və G12V-dir (23%).

KRAS mutasiyaları bir vaxtlar hədəflənə və müalicə edilə bilməyən sayılırdı, lakin təsiredici maddəsi sotorasib olan Lumakras adlı dərmanın KRAS G12C mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginə qarşı təsirli olduğu sübut edilib və FDA təsdiqi alıb. Beləliklə, 2021-ci ilin mayında sotorasib ABŞ-da istifadə üçün təsdiqlənmiş ilk KRAS hədəfli xərçəng müalicəsi olub.

KRAS G12C mutasiyası irəli mərhələ kolorektal xərçəngdə (KRK) nadir rast gəlinir. Kolorektal xərçənglərdə KRAS mutasiyalarının ümumilikdə təxminən 40% olduğu məlumdur, lakin yalnız kiçik hissəsi G12C mutasiyasıdır. KRAS mutasiyalarının 8-10%-u G12C mutasiyaları kimi müəyyən edilib. Buna görə irəli mərhələ kolorektal xərçənglərdə KRAS G12C mutasiyası müsbətliyinin göstəricisi təxminən 3-4% qiymətləndirilir​

KRYSTAL-1 tədqiqatı ilə gələn FDA təsdiqi

Effektivlik KRYSTAL-1 adlı çoxmərkəzli, təkqollu genişləndirmə kohort tədqiqatında qiymətləndirilib. Buraya əvvəllər flüoropirimidin, oksaliplatin və irinotekan əsaslı kimyaterapiya, uyğun hallarda isə VEGF inhibitoru almış, irəli mərhələ və ya metastatik KRAS G12C-mutasiyalı KRK xəstələri daxil edilib.

Xəstələrə gündə iki dəfə 600 mg adagrasib və iki həftədən bir setuksimab (hər iki həftədən bir 500 mg/m2), yaxud həftəlik setuksimab (başlanğıcda 400 mg/m2, sonra həftədə bir dəfə 250 mg/m2) verilib.

Şişlər hər 6 həftədən bir qiymətləndirilib. Adagrasib dayandırıldıqda setuksimab da dayandırılmalı idi; lakin setuksimab dayandırılsa belə xəstələr adagrasibə davam edə bilirdilər.

Nəticələr

Əsas effektivlik meyarları RECIST v1.1 üzrə müstəqil, korlaşdırılmış mərkəzi qiymətləndirmə ilə müəyyən edilmiş təsdiqlənmiş ümumi cavab göstəricisi (ORR) və cavab müddəti (DOR) olub.

Tədqiqata daxil edilmiş 94 xəstədə:

• Ümumi cavab göstəricisi 34% (95% CI: 25%, 45%) olub,
• Bütün cavablar qismən cavab kimi qiymətləndirilib və median cavab müddəti 5,8 ay (95% CI: 4,2, 7,6) olub.
• Cavab verən xəstələrin 31%-də cavab müddəti ən azı 6 aya çatıb.

Yan təsirlər və doza məlumatı

Ən çox rast gəlinən (20% və daha çox) yan təsirlər arasında səpgi, ürəkbulanma, ishal, qusma, yorğunluq, əzələ-sümük ağrısı, hepatotoksiklik, baş ağrısı, dəri quruluğu, qarın ağrısı, iştahsızlıq, ödem, anemiya, öskürək, başgicəllənmə, qəbizlik və periferik neyropatiya var.

Adagrasibin tövsiyə edilən dozası xəstəliyin proqressiyasınadək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək gündə iki dəfə 600 mg ağızdan qəbul edilməsidir. Setuksimab dozası barədə onun resept məlumatına müraciət edilməlidir.