تأیید FDA برای آداگراسیب و ستوکسیماب در سرطان کولورکتال دارای جهش KRAS G12C

در 21 ژوئن 2024، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) به ترکیب آداگراسیب (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) و ستوکسیماب برای درمان سرطان کولورکتال (KRK) پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش KRAS G12C، تأیید تسریع‌شده داد. این تأیید برای بزرگسالانی است که با آزمایش تأییدشده FDA، جهش KRAS G12C در آنها شناسایی شده و قبلاً شیمی‌درمانی مبتنی بر فلوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان دریافت کرده‌اند.

با این تأیید، آداگراسیب نخستین مهارکننده KRAS تأییدشده برای سرطان کولورکتال شد.

پیش‌تر آداگراسیب برای سرطان ریه غیرکوچک‌سلولی دارای جهش KRAS G12C وضعیت تأیید تسریع‌شده را کسب کرده بود؛ این تأیید در دسامبر 2022 اعطا شد.

اهمیت جهش KRAS G12C در سرطان کولورکتال

KRAS از پرجهش‌ترین  انکوژن‌ها  در سرطان انسان شناخته می‌شود. جهش‌های KRAS از راه آبشار پیام‌رسانی RAS/MAPK، رشد و تکثیر چند نوع سرطان را ممکن می‌کنند.

شایع‌ترین جهش‌های KRAS G12 عبارت‌اند از G12D (36%)، G12C (14%) و G12V (23%).

جهش‌های KRAS زمانی غیرقابل‌هدف‌گیری و درمان‌ناپذیر محسوب می‌شدند، اما داروی  Lumakras با ماده مؤثره سوتوراسیب  اثربخشی خود را در سرطان ریه غیرکوچک‌سلولی دارای جهش KRAS G12C نشان داد و تأیید FDA گرفت. بدین‌ترتیب سوتوراسیب در مه 2021، نخستین درمان سرطان هدف‌گیرنده KRAS تأییدشده برای استفاده در آمریکا شد.

جهش KRAS G12C در سرطان کولورکتال پیشرفته (KRK) نادر است. در سرطان کولورکتال، به‌طور کلی جهش‌های KRAS حدود 40% موارد دیده می‌شوند، اما فقط بخش کوچکی از آنها جهش G12C هستند. از جهش‌های KRAS، 8-10% از نوع G12C هستند. بنابراین در سرطان کولورکتال پیشرفته، جهش KRAS G12C با فراوانی حدود 3-4% برآورد می‌شود

تأیید FDA براساس مطالعه KRYSTAL-1

اثربخشی در همگروه توسعه‌ای چندمرکزی و تک‌بازویی KRYSTAL-1 بررسی شد. بیماران سرطان کولورکتال پیشرفته یا متاستاتیک با درمان قبلی مبتنی بر فلوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین و ایرینوتکان و در صورت مناسب بودن مهارکننده VEGF وارد شدند؛ آنها دارای جهش KRAS G12C در سرطان KRK بودند.

بیماران آداگراسیب 600 mg دوبار در روز و ستوکسیماب هر دو هفته (500 mg/m2 هر دو هفته) یا هفتگی (ابتدا 400 mg/m2 و سپس 250 mg/m2 هر هفته) دریافت کردند.

تومور هر 6 هفته ارزیابی شد. با قطع آداگراسیب، قطع ستوکسیماب هم الزامی بود؛ اما با قطع ستوکسیماب، ادامه آداگراسیب ممکن بود.

نتایج

معیارهای اصلی اثربخشی، میزان پاسخ کلی تأییدشده (ORR) و مدت پاسخ (DOR) بودند که با بازبینی مرکزی مستقل و کور طبق معیارهای RECIST v1.1 ارزیابی شدند.

در 94 بیمار واردشده،

• میزان پاسخ کلی 34% (95% CI: 25%, 45%) بود،
• همه پاسخ‌ها جزئی بودند و میانه مدت پاسخ 5.8 ماه بود (95% CI: 4.2, 7.6).
• از پاسخ‌دهندگان، 31% مدت پاسخ دست‌کم 6 ماه داشتند.

عوارض و اطلاعات دوز

در میان شایع‌ترین (20% و بالاتر) عوارض، راش، تهوع، اسهال، استفراغ، خستگی، درد عضلانی‌اسکلتی، سمیت کبدی، سردرد، خشکی پوست، درد شکم، بی‌اشتهایی، ادم، کم‌خونی، سرفه، سرگیجه، یبوست و نوروپاتی محیطی قرار داشتند.

برای آداگراسیب، دوز توصیه‌شده، 600 mg خوراکی دوبار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول است. برای اطلاعات دوز ستوکسیماب باید به اطلاعات تجویز آن رجوع شود.