Adagrasib und Cetuximab erhalten FDA-Zulassung bei KRAS-G12C-mutiertem kolorektalem Krebs

Am 21. Juni 2024 erteilte die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA der Kombination aus Adagrasib (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) und Cetuximab eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Krebs (KRK) mit KRAS-G12C-Mutation. Die Zulassung gilt für erwachsene Patienten, bei denen mit einem FDA-zugelassenen Test eine KRAS-G12C-Mutation nachgewiesen wurde und die zuvor eine Chemotherapie auf Basis von Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten haben.

Damit ist Adagrasib der erste für kolorektalen Krebs zugelassene KRAS-Inhibitor.

Zuvor hatte Adagrasib bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit einer KRAS-G12C-Mutation bereits im Dezember 2022 eine beschleunigte Zulassung erhalten.

Die Bedeutung der KRAS-G12C-Mutation bei kolorektalem Krebs

KRAS ist bekanntlich eines der bei Krebserkrankungen des Menschen am häufigsten mutierten Onkogene. KRAS-Mutationen ermöglichen über die RAS/MAPK-Signalkaskade das Wachstum und die Vermehrung verschiedener Krebsarten.

Die häufigsten KRAS-G12-Mutationen sind G12D (36%), G12C (14%) und G12V (23%).

KRAS-Mutationen galten einst als nicht therapeutisch adressierbar und nicht behandelbar. Das Medikament Lumakras mit dem Wirkstoff Sotorasib erwies sich jedoch bei nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit einer KRAS-G12C-Mutation als wirksam und erhielt eine FDA-Zulassung. Damit wurde Sotorasib im Mai 2021 zur ersten in den USA zugelassenen KRAS-gerichteten Krebstherapie.

KRAS-G12C-Mutationen sind bei fortgeschrittenem kolorektalem Krebs (KRK) selten. Bei kolorektalem Krebs treten KRAS-Mutationen insgesamt bei ungefähr 40% auf; nur ein kleiner Anteil davon sind jedoch G12C-Mutationen. KRAS-Mutationen wurden zu 8-10% als G12C-Mutationen identifiziert. Daher wird bei fortgeschrittenem kolorektalem Krebs die KRAS-G12C-Mutationspositivität auf einen Anteil von etwa 3-4% geschätzt​

FDA-Zulassung auf Grundlage der KRYSTAL-1-Studie

Die Wirksamkeit wurde in der multizentrischen, einarmigen Expansionskohortenstudie KRYSTAL-1 untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS-G12C-mutiertem KRK, die zuvor eine Chemotherapie auf Basis von Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin und Irinotecan sowie gegebenenfalls einen VEGF-Inhibitor erhalten hatten.

Die Patienten erhielten Adagrasib 600 mg zweimal täglich und Cetuximab entweder alle zwei Wochen (500 mg/m2 alle zwei Wochen) oder wöchentlich (anfangs 400 mg/m2, danach 250 mg/m2 einmal wöchentlich).

Die Tumoren wurden alle 6 Wochen beurteilt. Wenn Adagrasib abgesetzt wurde, musste auch Cetuximab beendet werden. Umgekehrt konnten Patienten Adagrasib weiter einnehmen, auch wenn Cetuximab abgesetzt wurde.

Ergebnisse

Die wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte waren die bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR), beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung nach RECIST v1.1.

Bei den 94 eingeschlossenen Patienten ergaben sich folgende Ergebnisse:

• Die Gesamtansprechrate betrug 34% (95% KI: 25%, 45%).
• Alle beobachteten Ansprechen waren partielle Remissionen. Die mediane Ansprechdauer betrug 5,8 Monate (95% KI: 4,2, 7,6).
• Bei 31% der ansprechenden Patienten hielt das Ansprechen mindestens 6 Monate an.

Nebenwirkungen und Dosierung

Zu den häufigsten (bei 20% und mehr) auftretenden Nebenwirkungen gehörten Hautausschlag, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparats, Hepatotoxizität, Kopfschmerzen, trockene Haut, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Ödeme, Anämie, Husten, Schwindel, Verstopfung und periphere Neuropathie.

Empfohlen wird für Adagrasib eine Dosis von 600 mg oral zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Für die Dosierung von Cetuximab ist dessen Fachinformation heranzuziehen.