KRAS G12C მუტაციის მქონე კოლორექტულ კიბოში ადაგრასიბმა და ცეტუქსიმაბმა FDA-ის დამტკიცება მიიღო

2024 წლის 21 ივნისს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) KRAS G12C მუტაციის მქონე შორსწასული ან მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს (KRK) სამკურნალოდ ადაგრასიბისა (Krazati; Mirati Therapeutics, Inc.) და ცეტუქსიმაბის კომბინაციას დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა. დამტკიცება ეხება ზრდასრულ პაციენტებს, რომლებსაც FDA-ის მიერ დამტკიცებული ტესტით KRAS G12C მუტაცია დაუდგინდათ და ადრე ფლუოროპირიმიდინზე, ოქსალიპლატინსა და ირინოტეკანზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია მიიღეს.

ამ დამტკიცებით ადაგრასიბი კოლორექტული კიბოსთვის დამტკიცებული პირველი KRAS ინჰიბიტორი გახდა.

მანამდე ადაგრასიბს KRAS G12C მუტაციის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის (KHDAK) 2022 წლის დეკემბერში დაჩქარებული დამტკიცება მიენიჭა.

KRAS G12C მუტაციის მნიშვნელობა კოლორექტულ კიბოებში

KRAS-ის შესახებ ცნობილია, რომ ადამიანის კიბოებში ყველაზე ხშირად მუტირებული ონკოგენებიდან ერთ-ერთია. KRAS-ში მუტაციები RAS/MAPK სასიგნალო კასკადის მეშვეობით კიბოს რამდენიმე ტიპის ზრდასა და გამრავლებას უწყობს ხელს.

ყველაზე გავრცელებული KRAS G12 მუტაციებია G12D (36%), G12C (14%) და G12V (23%).

KRAS მუტაციები ერთ დროს სამიზნედ მიუწვდომლად და უმკურნალოდ მიიჩნეოდა, თუმცა სოტორასიბის შემცველმა Lumakras-მა აჩვენა ეფექტიანობა KRAS G12C მუტაციის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს წინააღმდეგ და FDA-ის დამტკიცება მიიღო. ამგვარად, 2021 წლის მაისში სოტორასიბი აშშ-ში გამოყენებისთვის დამტკიცებული პირველი KRAS-ზე მიმართული კიბოს მკურნალობა გახდა.

KRAS G12C მუტაცია შორსწასულ კოლორექტულ კიბოებში (KRK) იშვიათია. ცნობილია, რომ კოლორექტულ კიბოებში KRAS მუტაციები, ჩვეულებრივ, დაახლოებით 40% სიხშირით გვხვდება, თუმცა ამ მუტაციების მხოლოდ მცირე ნაწილია G12C მუტაცია. KRAS მუტაციების 8-10% G12C მუტაციებად არის განსაზღვრული. შესაბამისად, შორსწასულ კოლორექტულ კიბოებში KRAS G12C მუტაციის დადებითობის სიხშირე დაახლოებით 3-4% არის შეფასებული

FDA-ის დამტკიცება KRYSTAL-1 კვლევით

ეფექტიანობა შეფასდა მრავალცენტრიან, ერთჯგუფიან, გაფართოების კოჰორტულ კვლევაში, სახელად KRYSTAL-1. კვლევაში შეიყვანეს შორსწასული ან მეტასტაზური KRAS G12C მუტაციის მქონე KRK პაციენტები, რომლებსაც ადრე ფლუოროპირიმიდინზე, ოქსალიპლატინსა და ირინოტეკანზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია და, შესაბამის შემთხვევაში, VEGF ინჰიბიტორი ჰქონდათ მიღებული.

პაციენტებს ადაგრასიბი 600 mg დოზით დღეში ორჯერ და ცეტუქსიმაბი ან ორ კვირაში ერთხელ (ყოველ ორ კვირაში 500 mg/m2), ან კვირაში ერთხელ (თავდაპირველად 400 mg/m2, შემდეგ ყოველკვირეულად 250 mg/m2) ეძლეოდათ.

სიმსივნეებს ყოველ 6 კვირაში აფასებდნენ. ადაგრასიბის შეწყვეტის შემთხვევაში ცეტუქსიმაბიც უნდა შეწყვეტილიყო, თუმცა ცეტუქსიმაბის შეწყვეტის შემთხვევაშიც პაციენტებს ადაგრასიბით მკურნალობის გაგრძელება შეეძლოთ.

შედეგები

ეფექტიანობის მთავარი გამოსავლები იყო დადასტურებული საერთო პასუხის სიხშირე (ORR) და პასუხის ხანგრძლივობა (DOR), რომლებიც RECIST v1.1 კრიტერიუმებით დამოუკიდებელმა ბრმა ცენტრალურმა მიმოხილვამ შეაფასა.

კვლევაში ჩართულ 94 პაციენტში:

• საერთო პასუხის სიხშირე 34% (95% CI: 25%, 45%) იყო,
• ყველა პასუხი ნაწილობრივ პასუხად შეფასდა და პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 5,8 თვე (95% CI: 4,2, 7,6) აღმოჩნდა.
• მოპასუხე პაციენტების 31%-ს პასუხი სულ მცირე 6 თვეს შეუნარჩუნდა.

გვერდითი ეფექტები და დოზირება

ყველაზე გავრცელებულ (20% და მეტი სიხშირის) გვერდით ეფექტებს შორის იყო გამონაყარი, გულისრევა, დიარეა, ღებინება, დაღლილობა, კუნთ-სახსროვანი ტკივილი, ჰეპატოტოქსიკურობა, თავის ტკივილი, კანის სიმშრალე, მუცლის ტკივილი, უმადობა, შეშუპება, ანემია, ხველა, თავბრუსხვევა, ყაბზობა და პერიფერიული ნეიროპათია.

ადაგრასიბის რეკომენდებული დოზა არის პერორალურად 600 mg დღეში ორჯერ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. ცეტუქსიმაბის დოზირების შესახებ ინფორმაციისთვის უნდა მიმართონ ცეტუქსიმაბის დანიშვნის ინსტრუქციას.