أداغراسيب يعزز مكانته في سرطان الرئة ذي طفرة KRASG12C – ASCO24
في هذا المقال
أظهرت دراسة KRYSTAL-12 أن أداغراسيب، مقارنةً بدوسيتاكسيل لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم ذي طفرة KRASG12C والمعالجين سابقًا، حقق في البقاء دون تقدم (PFS) ومعدل الاستجابة الموضوعية (ORR) فائدة مهمة في الفعالية. ASCO 2024كانت نتائج هذه الدراسة أبرز عروض يومه الثاني، وتدعم استخدام أداغراسيب لدى مرضى KHDAK المتقدم ذوي الخيارات العلاجية المحدودة.
ما هو KRAS؟
من المعروف أن KRAS من أعلى الجينات المسرطنة تواترًا للطفرات في سرطان الإنسان. وتتيح طفرات KRAS نمو وتكاثر أنواع سرطانية متعددة عبر شلال إشارات RAS/MAPK.
كانت طفرات KRAS تُعد سابقًا غير قابلة للاستهداف أو العلاج، لكن Lumakras بمادته الفعالة سوتوراسيب ثبتت فعاليته ضد KHDAK ذي طفرة KRAS G12C، وحصل على موافقة FDA في مايو 2021. وبذلك أصبح سوتوراسيب أول علاج سرطان موجه إلى KRAS معتمد.
أكثر طفرات KRAS G12 شيوعًا هي G12D (%36)، G12C (%14) وG12V (%23). ولا يتوفر حاليًا علاج موجه معتمد لطفرات KRAS إلا لـ G12C.
نتائج تعزز موافقة FDA المعجلة
للبالغين المصابين بـ KHDAK المتقدم ذي طفرة KRAS G12C الذين تلقوا علاجًا جهازيًا واحدًا على الأقل، حصل أداغراسيب (Krazati، Mirati Therapeutics, Inc.) بعد سوتوراسيب، بدراسة KRYSTAL-1، على موافقة FDA المعجلة في ديسمبر 2022 ذلك.
في ASCO 2024، أبرز دراسة باليوم 2: KRYSTAL-12
حقق أداغراسيب تحسنًا مهمًا في البقاء دون تقدم (PFS) ومعدل الاستجابة الموضوعية (ORR) مقارنةً بدوسيتاكسيل لدى مرضى KHDAK المتقدم موضعيًا أو النقيلي ذي طفرة KRASG12C والمعالجين سابقًا. ووردت هذه النتائج في الاجتماع السنوي ASCO لعام 2024، في دراسة المرحلة 3 المسماة KRYSTAL-12.
تبدو الاستجابات العلاجية لأداغراسيب دائمة، وشوهدت استجابات داخل القحف لدى المرضى ذوي النقائل الدماغية أيضًا. وتتسق نتائج السلامة مع التقارير السابقة.
تؤكد دراسة KRYSTAL-12 فعالية أداغراسيب كعلاج خط ثانٍ للمرضى ذوي طفرة KRASG12C، وتظهر تحقيق معدلات استجابة ورمية أعلى وPFS أطول مقارنةً بالعلاج القياسي الحالي.
يُظهر الرسم أعلاه نتائج البقاء دون تقدم (PFS) في مجموعتي أداغراسيب (ADA) ودوسيتاكسيل (DOCE) بدراسة KRYSTAL-12. والنقاط الرئيسية فيه:
-
المحور الأفقي (الأشهر منذ التوزيع العشوائي): يبين الأشهر المنقضية منذ التوزيع العشوائي. ويمثل هذا المحور الزمن منذ بدء الدراسة.
-
المحور الرأسي (PFS %): يبين نسبة البقاء دون تقدم. ويعبر عن نسبة المرضى الأحياء دون تقدم السرطان أو وفاة.
-
النسب داخل الإطار الأحمر:
- أداغراسيب: بعد 6 أشهر، أظهر %45 من المرضى بقاءً دون تقدم.
- دوسيتاكسيل: بعد 6 أشهر، أظهر %30 من المرضى بقاءً دون تقدم.
-
المنحنيات:
- منحنى أداغراسيب (ADA): يُعرض بالأحمر ويُظهر معدل بقاء أفضل مقارنةً بدوسيتاكسيل.
- منحنى دوسيتاكسيل (DOCE): يُعرض بالرمادي ويُظهر معدل بقاء أقل مقارنةً بأداغراسيب.
-
قيم وسيط PFS:
- أداغراسيب (ADA): 5.5 أشهر (4.5-6.7 أشهر، %95 فاصل الثقة)
- دوسيتاكسيل (DOCE): 3.8 أشهر (2.7-4.7 أشهر، %95 فاصل الثقة)
-
HR (نسبة المخاطر): 0.58 (0.45-0.76، %95 فاصل الثقة). وتُظهر هذه النسبة أن أداغراسيب يقلل خطر تقدم المرض أو الوفاة بنسبة %42 مقارنةً بدوسيتاكسيل.
- قيمة P: < 0.0001، تدل على أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
تستند دراسة KRYSTAL-12 إلى كون طفرة KRASG12C جينًا مسرطنًا محركًا جزيئيًا قابلًا للاستهداف. وكانت هذه الطفرة هدفًا لمحاولات الاستهداف لسنوات، لكن التقاط الجيب الصغير في G12 خلال السنوات الأخيرة فقط أتاح تطوير علاجات موجهة.
في مايو 2021 حصل مثبط KRASG12C سوتوراسيب على موافقة معجلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، بعدما أظهر في دراسة المرحلة 2 المسماة CodeBreaK-100 معدل ORR بلغ %37. لكن رغم فائدة PFS ذات الدلالة لسوتوراسيب مقارنةً بدوسيتاكسيل في دراسة المرحلة 3 المسماة CodeBreaK-200، رفضت اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام في FDA طلب الدواء الجديد التكميلي للموافقة الكاملة بسبب قيود الدراسة. وقررت اللجنة أن نتيجة PFS لا يمكن تفسيرها بصورة موثوقة بسبب مشكلات متنوعة في الدراسة وتنفيذها، بما فيها معدل الانسحاب الأعلى في ذراع دوسيتاكسيل. وتطلب FDA إكمال دراسة تأكيدية جديدة بحلول فبراير 2028 للموافقة الكاملة.
حصل أداغراسيب في ديسمبر 2022 على موافقة معجلة بعد أن أظهر في دراسة المرحلة 1/2 المسماة KRYSTAL-1 معدل ORR بنسبة %43. وKRYSTAL-12 دراسة تأكيدية من المرحلة 3 لمقارنة فعالية وسلامة أداغراسيب ودوسيتاكسيل في هذه الفئة.
وُزّع إجمالًا 453 مريضًا بـ KHDAK المتقدم موضعيًا أو النقيلي، سبق أن تلقوا علاجًا كيميائيًا قائمًا على البلاتين وعلاج anti–PD-L1/PD-1، وحاملين لطفرة KRASG12C، عشوائيًا إلى أداغراسيب بجرعة 600 mg فمويًا مرتين يوميًا (301 مريضًا)، أو دوسيتاكسيل بجرعة 75 mg/m2 وريديًا كل 3 أسابيع (152 مريضًا).
صُممت الدراسة لتعظيم احتمال الحصول على بيانات تتيح كشف الفروق بين الذراعين بموثوقية. أولًا استخدمت توزيعًا عشوائيًا بنسبة 2:1 لزيادة فرصة تلقي العلاج الموجه، مما زاد المشاركة. وثانيًا سُمح بالانتقال المتقاطع بعد تقدم المرض المؤكد، مما قلل معدلات الانسحاب.
من النتائج الرئيسية أن %99 من المخصصين لأداغراسيب تلقوا علاجهم العشوائي، مقابل %92 من المخصصين لدوسيتاكسيل، وأن 44 مريضًا (%29) من ذراع دوسيتاكسيل انتقلوا إلى أداغراسيب بعد تقدم المرض المؤكد.
بعد وسيط متابعة 7.2 أشهر، حققت الدراسة نهايتها الرئيسية، وأظهر أداغراسيب تحسنًا ذا دلالة في PFS بمراجعة مركزية مستقلة معماة (BICR) مقارنةً بدوسيتاكسيل (وسيط PFS 5.5 أشهر مقابل 3.8 أشهر؛ HR 0.58، %95 CI [0.45، 0.76]؛ P < .0001). واستمر تفوق أداغراسيب في المجموعات الفرعية الرئيسية أيضًا.
بلغ ORR وفق BICR لأداغراسيب ودوسيتاكسيل %32 و%9 على التوالي (نسبة الأرجحية 4.68، %95 CI [2.56، 8.56]؛ P < .0001). وبلغ وسيط مدة الاستجابة 8.3 أشهر و5.4 أشهر على التوالي، واستمرت الاستجابات 6 أشهر على الأقل لدى %64 و%39 من المرضى على التوالي.
بين المرضى ذوي نقائل الجهاز العصبي المركزي عند البداية، شوهدت استجابات داخل القحف لدى %24 من متلقي أداغراسيب (من 78 مريضًا استجاب 19)، ولدى %11 من متلقي دوسيتاكسيل (من 36 مريضًا استجاب 4). كما تحققت فائدة ذات دلالة في النتائج التي أبلغ عنها المرضى بالزمن الوسيط لدوسيتاكسيل مقارنةً بأداغراسيب بحسب مقياس أعراض سرطان الرئة (Lung Cancer Symptom Scale) (3.0 أشهر مقابل 1.5 شهر؛ HR 0.57، %95 CI [0.45، 0.74]).
من حيث السلامة، ذُكر ارتباط أداغراسيب ببعض السميات الهضمية؛ فكان الإسهال من الدرجة 1/2 أكثر شيوعًا معه مقارنةً بدوسيتاكسيل (%48 مقابل %26)، وكذلك القيء من الدرجة 1/2 (%33 مقابل %6) والغثيان (%31 مقابل %19). كما ارتبط بارتفاع ناقلة أمين الأسبارتات (%24 مقابل %0) وناقلة أمين الألانين (%22 مقابل %3).
ذُكر أيضًا ارتباط أداغراسيب بارتفاعات الكرياتينين أكثر من دوسيتاكسيل (%19 مقابل %1)، لكن لم يُعرف بعد إن كانت تمثل خللًا حقيقيًا في وظائف الكلى أم تنجم عن أسباب أخرى.
كخطوات مقبلة، ستقارن دراسة المرحلة 3 المسماة KRYSTAL-7 (NCT04613596)، لدى مرضى KHDAK المتقدم ذي طفرة KRASG12C ودرجة نسبة الورم PD-L1 ≥ %50، فعالية أداغراسيب مع بيمبروليزوماب مقابل بيمبروليزوماب منفردًا.
يُعتقد أن مثبطات KRASG12C الأحدث والأقوى، مثل ديفاراسيب، قد تقدم معدلات استجابة ومدة علاج أفضل. وتتجه الأنظار إلى الدراسات الجارية حاليًا لاستراتيجيات دمج مثبط KRASG12C، التي قد تحل قريبًا محل نهج العلاج الأحادي بمثبط KRASG12C.
خلاصةً، تُظهر دراسة KRYSTAL-12 أن أداغراسيب يقدم فوائد مهمة في البقاء دون تقدم (PFS) ومعدل الاستجابة الموضوعية (ORR) مقارنةً بدوسيتاكسيل لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم ذي طفرة KRASG12C. وتبين النتائج أنه خيار واعد في علاج المراحل المتقدمة ذات الخيارات المحدودة.
المصادر
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC. Accessed May 18, 2024.
3. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381.
4. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10378):733-746.
Amgen. Amgen provides regulatory update on status of Lumakras® (sotorasib). Accessed May 20, 2024.
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC. Accessed May 18, 2024.
6. Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med. 2023;389(8):710-721.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.