آداگراسیب جایگاهش را در سرطان ریه دارای جهش KRASG12C تثبیت کرد؛ ASCO24
در این مقاله
مطالعه KRYSTAL-12 نشان داد آداگراسیب در بیماران قبلاً درمان‌شده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) پیشرفته دارای جهش KRASG12C، نسبت به دوستاکسل، از نظر بقای بدون پیشرفت (PFS) و میزان پاسخ عینی (ORR)، سود معناداری در اثربخشی دارد. نتایج این مطالعه در ASCO 2024 برجسته‌ترین ارائه روز دوم بود و از استفاده آداگراسیب در NSCLC پیشرفته با گزینه‌های درمانی محدود پشتیبانی می‌کند.
KRAS چیست؟
می‌دانیم KRAS از جمله انکوژن‌هایی است که در سرطان انسان بیشترین میزان جهش را دارند. جهش‌های KRAS از طریق آبشار پیام‌رسانی RAS/MAPK، رشد و تکثیر چندین نوع سرطان را ممکن می‌کنند.
جهش‌های KRAS زمانی غیرقابل هدف‌گیری و درمان‌ناپذیر شناخته می‌شدند، اما اثربخشی داروی Lumakras با ماده مؤثره سوتوراسیب در NSCLC دارای جهش KRAS G12C اثبات شد و در مه 2021 تأیید FDA گرفت. به‌این‌ترتیب، سوتوراسیب نخستین درمان تأییدشده سرطان با هدف KRAS شد.
شایع‌ترین جهش‌های KRAS G12 عبارت‌اند از G12D (36%)، G12C (14%) و G12V (23%). در حال حاضر در میان جهش‌های KRAS، فقط برای G12C درمان هدفمند تأییدشده وجود دارد.
نتایجی تقویت‌کننده تأیید تسریع‌شده FDA
پس از سوتوراسیب، آداگراسیب (Krazati، Mirati Therapeutics, Inc.) برای بزرگسالان مبتلا به NSCLC پیشرفته دارای جهش KRAS G12C که دست‌کم یک درمان سیستمیک قبلی گرفته‌اند، بر پایه مطالعه KRYSTAL-1، در دسامبر 2022 تأیید تسریع‌شده FDA را گرفته بود.
برجسته‌ترین مطالعه روز 2 در ASCO 2024: KRYSTAL-12
آداگراسیب در NSCLC دارای جهش KRASG12C، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک و قبلاً درمان‌شده، نسبت به دوستاکسل بهبود مهمی در بقای بدون پیشرفت (PFS) و میزان پاسخ عینی (ORR) ایجاد کرد. این نتایج در مطالعه فاز 3 KRYSTAL-12 ارائه‌شده در نشست سالانه ASCO 2024 به دست آمد.
پاسخ‌های آداگراسیب پایدار به نظر می‌رسند و در بیماران دارای متاستاز مغزی، پاسخ داخل مغز نیز دیده شد. نتایج ایمنی با گزارش‌های قبلی سازگار است.
KRYSTAL-12 اثربخشی آداگراسیب را به‌عنوان درمان خط دوم در بیماران دارای جهش KRASG12C تأیید می‌کند و میزان پاسخ توموری بیشتر و PFS طولانی‌تر نسبت به استاندارد فعلی را نشان می‌دهد.
نمودار بالا، نتایج بقای بدون پیشرفت (PFS) گروه‌های آداگراسیب (ADA) و دوستاکسل (DOCE) را در KRYSTAL-12 نشان می‌دهد. نکات اصلی نمودار عبارت‌اند از:
-
محور افقی (ماه‌های پس از تصادفی‌سازی): ماه‌های گذشته از تصادفی‌سازی مشخص شده‌اند. این محور، زمان سپری‌شده از آغاز مطالعه را نشان می‌دهد.
-
محور عمودی (PFS %): درصد بقای بدون پیشرفت نشان داده می‌شود. این محور، میزان زنده‌ماندن بیماران بدون پیشرفت سرطان یا مرگ را بیان می‌کند.
-
درصدهای داخل کادر قرمز:
- آداگراسیب: پس از 6 ماه، 45% بیماران بقای بدون پیشرفت داشتند.
- دوستاکسل: پس از 6 ماه، 30% بیماران بقای بدون پیشرفت داشتند.
-
منحنی‌ها:
- منحنی آداگراسیب (ADA): به‌رنگ قرمز است و میزان بقای بهتری نسبت به دوستاکسل نشان می‌دهد.
- منحنی دوستاکسل (DOCE): به‌رنگ خاکستری است و میزان بقای کمتری نسبت به آداگراسیب نشان می‌دهد.
-
مقادیر میانه PFS:
- آداگراسیب (ADA): 5.5 ماه (4.5-6.7 ماه، فاصله اطمینان 95%)
- دوستاکسل (DOCE): 3.8 ماه (2.7-4.7 ماه، فاصله اطمینان 95%)
-
HR (نسبت خطر): 0.58 (0.45-0.76، فاصله اطمینان 95%). این نسبت نشان می‌دهد آداگراسیب خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را نسبت به دوستاکسل 42% کاهش می‌دهد.
- مقدار P: < 0.0001، نشان می‌دهد نتایج از نظر آماری معنادارند.
اساس KRYSTAL-12 این است که جهش KRASG12C، انکوژن محرک مولکولی قابل هدف‌گیری است. سال‌ها برای هدف‌گیری آن تلاش شده بود و فقط در سال‌های اخیر، شناسایی جیب کوچک در G12، توسعه درمان‌های هدفمند را ممکن کرد.
در مه 2021، سوتوراسیب مهارکننده KRASG12C، پس از نشان‌دادن ORR 37% در مطالعه فاز 2 CodeBreaK-100، تأیید تسریع‌شده سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را گرفت. با این حال، با وجود سود معنادار PFS نسبت به دوستاکسل در مطالعه فاز 3 CodeBreaK-200، کمیته مشورتی داروهای انکولوژی FDA به‌علت محدودیت‌های مطالعه، درخواست تکمیلی داروی جدید برای تأیید کامل سوتوراسیب را رد کرد. کمیته تشخیص داد به‌علت مشکلات مطالعه و اجرای آن، از جمله ترک بیشتر درمان در بازوی دوستاکسل، نتیجه PFS قابل تفسیر قابل‌اتکا نیست. FDA برای تأیید کامل، تکمیل مطالعه تأییدی تازه‌ای را تا فوریه 2028 درخواست می‌کند.
آداگراسیب پس از نشان‌دادن ORR 43% در مطالعه فاز 1/2 KRYSTAL-1، در دسامبر 2022 تأیید تسریع‌شده گرفت. KRYSTAL-12 مطالعه تأییدی فاز 3 برای مقایسه اثربخشی و ایمنی آداگراسیب و دوستاکسل در این جمعیت است.
در مجموع، 453 بیمار NSCLC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک دارای جهش KRASG12C که قبلاً شیمی‌درمانی بر پایه پلاتین و درمان anti–PD-L1/PD-1 گرفته بودند، تصادفی به آداگراسیب خوراکی 600 mg، دو بار در روز (301 بیمار) یا دوستاکسل وریدی 75 mg/m2 هر 3 هفته (152 بیمار) تخصیص یافتند.
طراحی مطالعه برای بیشینه‌کردن احتمال دستیابی به داده‌هایی بود که تفاوت بازوها را قابل‌اتکا تشخیص دهند. نخست، تصادفی‌سازی 2:1 برای افزایش شانس دریافت درمان هدفمند به کار رفت و مشارکت را بیشتر کرد. دوم، پس از پیشرفت تأییدشده، تغییر بازوی درمان مجاز بود و میزان ترک را کاهش داد.
از یافته‌های اصلی این بود که 99% تخصیص‌یافتگان آداگراسیب و 92% تخصیص‌یافتگان دوستاکسل، درمان تصادفی خود را دریافت کردند؛ همچنین 44 بیمار بازوی دوستاکسل (29%) پس از پیشرفت تأییدشده به آداگراسیب تغییر درمان دادند.
پس از میانه پیگیری 7.2 ماه، مطالعه به نقطه پایانی اصلی رسید و آداگراسیب نسبت به دوستاکسل در PFS بر اساس بازبینی مرکزی مستقل و کور (BICR) بهبود معنادار داشت (میانه PFS برابر 5.5 در برابر 3.8 ماه؛ HR 0.58، 95% CI [0.45, 0.76]؛ P < 0,0001). برتری آداگراسیب در زیرگروه‌های کلیدی نیز حفظ شد.
بر اساس BICR، ORR آداگراسیب و دوستاکسل به‌ترتیب 32% و 9% بود (نسبت شانس 4.68، 95% CI [2.56, 8.56]؛ P < 0,0001). میانه مدت پاسخ به‌ترتیب 8.3 و 5.4 ماه بود و پاسخ در دست‌کم 6 ماه، به‌ترتیب در 64% و 39% بیماران ادامه داشت.
در بیماران دارای متاستاز دستگاه عصبی مرکزی در آغاز، پاسخ داخل مغز در 24% دریافت‌کنندگان آداگراسیب (19 نفر از 78 بیمار) و 11% دریافت‌کنندگان دوستاکسل (4 نفر از 36 بیمار) دیده شد. همچنین در پیامدهای گزارش‌شده بیماران با مقیاس علائم سرطان ریه (Lung Cancer Symptom Scale)، مقایسه زمان میانه آداگراسیب و دوستاکسل سود معناداری نشان داد (3.0 ماه در برابر 1.5 ماه؛ HR 0.57، 95% CI [0.45, 0.74]).
از نظر ایمنی، آداگراسیب با برخی سمیت‌های گوارشی مرتبط بود؛ اسهال درجه 1/2 با آداگراسیب بیشتر از دوستاکسل دیده شد (48% در برابر 26%)، همچنین استفراغ درجه 1/2 (33% در برابر 6%) و تهوع (31% در برابر 19%) شایع‌تر بود. آداگراسیب با افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (24% در برابر 0%) و آلانین آمینوترانسفراز (22% در برابر 3%) نیز مرتبط بود.
آداگراسیب نسبت به دوستاکسل با افزایش کراتینین بیشتری نیز مرتبط بود (19% در برابر 1%)، اما هنوز معلوم نیست این افزایش‌ها ناشی از اختلال واقعی عملکرد کلیه است یا علل دیگر.
در گام‌های آینده، مطالعه فاز 3 KRYSTAL-7 (NCT04613596) اثربخشی آداگراسیب همراه پمبرولیزوماب را نسبت به پمبرولیزوماب تنها، در NSCLC پیشرفته دارای جهش KRASG12C و امتیاز نسبت توموری PD-L1 برابر ≥ 50% مقایسه خواهد کرد.
تصور می‌شود مهارکننده‌های تازه‌تر و قوی‌تر KRASG12C مانند دیواراسیب، بتوانند میزان پاسخ بهتر و مدت درمان طولانی‌تری فراهم کنند. اکنون همه نگاه‌ها به مطالعات در حال انجام راهبردهای ترکیبی مهارکننده KRASG12C است که ممکن است به‌زودی جای رویکردهای تک‌درمانی مهارکننده KRASG12C را بگیرند.
در مجموع، KRYSTAL-12 نشان می‌دهد آداگراسیب در بیماران NSCLC پیشرفته دارای جهش KRASG12C، نسبت به دوستاکسل سود مهمی در بقای بدون پیشرفت (PFS) و میزان پاسخ عینی (ORR) دارد. یافته‌ها نشان می‌دهند آداگراسیب گزینه امیدبخشی در درمان مراحل پیشرفته با گزینه‌های محدود است.
منابع
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC. تاریخ دسترسی 18 مه 2024.
3. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381.
4. de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10378):733-746.
Amgen. Amgen provides regulatory update on status of Lumakras® (sotorasib). تاریخ دسترسی 20 مه 2024.
5. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC. تاریخ دسترسی 18 مه 2024.
6. Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. N Engl J Med. 2023;389(8):710-721.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.