KRASG12C მუტაციის მქონე ფილტვის კიბოში ადაგრასიბმა პოზიცია გაიმყარა — ASCO24

KRYSTAL-12 კვლევამ ადრე ნამკურნალებ, შორსწასული KRASG12C მუტაციის მქონე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) პაციენტებში აჩვენა, რომ ადაგრასიბს დოცეტაქსელთან შედარებით პროგრესირების გარეშე გადარჩენით (PFS) და ობიექტური პასუხის სიხშირით (ORR) მნიშვნელოვანი ეფექტიანობის სარგებელი ჰქონდა. ASCO 2024-ის მეორე დღის ყველაზე გამორჩეული პრეზენტაციის შედეგები ადაგრასიბის გამოყენებას უჭერს მხარს შორსწასული KHDAK-ის პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობის შეზღუდული შესაძლებლობები აქვთ.

რა არის KRAS?

ცნობილია, რომ KRAS ადამიანის კიბოებში ყველაზე ხშირად მუტირებული ონკოგენებიდან ერთ-ერთია. მისი მუტაციები RAS/MAPK სასიგნალო კასკადით კიბოს რამდენიმე ტიპის ზრდასა და გამრავლებას უწყობს ხელს.

KRAS მუტაციები ერთ დროს სამიზნედ მიუწვდომლად და უმკურნალოდ მიიჩნეოდა, თუმცა სოტორასიბის შემცველმა Lumakras-მა KRAS G12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის წინააღმდეგ ეფექტიანობა აჩვენა და 2021 წლის მაისში FDA-ის დამტკიცება მიიღო. ამგვარად სოტორასიბი პირველი დამტკიცებული KRAS-ზე მიმართული კიბოს მკურნალობა გახდა.

ყველაზე გავრცელებული KRAS G12 მუტაციებია G12D (36%), G12C (14%) და G12V (23%). ამჟამად KRAS მუტაციებიდან დამტკიცებული სამიზნე მკურნალობა მხოლოდ G12C-ისთვის არსებობს.

დაჩქარებული FDA დამტკიცების განმამტკიცებელი შედეგები

შორსწასული KRAS G12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც ადრე სულ მცირე ერთი სისტემური მკურნალობა ჰქონდათ მიღებული, სოტორასიბის შემდეგ ადაგრასიბმა (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) KRYSTAL-1 კვლევის საფუძველზე 2022 წლის დეკემბერში დაჩქარებული FDA დამტკიცება მიიღო.

ASCO 2024-ის 2 დღის ყველაზე გამორჩეული კვლევა: KRYSTAL-12

ადრე ნამკურნალებ, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური KRASG12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის პაციენტებში ადაგრასიბმა დოცეტაქსელთან შედარებით PFS და ORR მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა. შედეგები წარმოდგენილი იყო 2024 წლის ASCO-ის ყოველწლიურ შეხვედრაზე, 3 ფაზის KRYSTAL-12 კვლევაში.

ადაგრასიბზე პასუხები ხანგრძლივი ჩანს და თავის ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში ინტრაკრანიული პასუხებიც გამოვლინდა. უსაფრთხოების შედეგები წინა ანგარიშებს შეესაბამება.

KRYSTAL-12 ადასტურებს ადაგრასიბის ეფექტიანობას მეორე ხაზის მკურნალობად KRASG12C მუტაციის მქონე პაციენტებში და აჩვენებს უფრო მაღალ სიმსივნურ პასუხსა და ხანგრძლივ PFS-ს არსებულ სტანდარტთან შედარებით.

KRYSTAL-12 ეფუძნება იმას, რომ KRASG12C მუტაცია სამიზნედ გამოყენებადი მოლეკულური მამოძრავებელი ონკოგენია. მის დამიზნებას წლების განმავლობაში ცდილობდნენ და მხოლოდ ბოლო წლებში G12-ში მცირე ჯიბის დაჭერამ სამიზნე მკურნალობის შექმნა გახადა შესაძლებელი.

2021 წლის მაისში KRASG12C ინჰიბიტორმა სოტორასიბმა FDA-ის დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო 2 ფაზის CodeBreaK-100 კვლევაში 37% ORR-ის ჩვენების შემდეგ. თუმცა, მიუხედავად 3 ფაზის CodeBreaK-200 კვლევაში დოცეტაქსელთან შედარებით მნიშვნელოვანი PFS სარგებლისა, FDA-ის ონკოლოგიური პრეპარატების მრჩეველთა კომიტეტმა კვლევის შეზღუდვების გამო სრული დამტკიცებისთვის დამატებითი ახალი პრეპარატის განაცხადი უარყო. კომიტეტმა გადაწყვიტა, რომ კვლევისა და მისი ჩატარების პრობლემების, მათ შორის დოცეტაქსელის ჯგუფში უფრო მაღალი მიტოვების სიხშირის გამო, PFS შედეგის სანდო ინტერპრეტაცია შეუძლებელი იყო. სრული დამტკიცებისთვის FDA ახალ დამადასტურებელ კვლევას 2028 წლის თებერვლამდე ითხოვს.

ადაგრასიბმა დაჩქარებული დამტკიცება 2022 წლის დეკემბერში მიიღო 1/2 ფაზის KRYSTAL-1 კვლევაში 43% ORR-ის ჩვენების შემდეგ. KRYSTAL-12 ამ პოპულაციაში ადაგრასიბისა და დოცეტაქსელის ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების შესადარებელი დამადასტურებელი 3 ფაზის კვლევაა.

სულ 453 პაციენტი, რომლებსაც ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური KRASG12C მუტაციის მქონე KHDAK ჰქონდათ და ადრე პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპია და anti–PD-L1/PD-1 მკურნალობა მიიღეს, შემთხვევითად განაწილდა ადაგრასიბის პერორალურად 600 mg დღეში ორჯერ (301 პაციენტი) ან დოცეტაქსელის ინტრავენურად 75 mg/m2 ყოველ 3 კვირაში (152 პაციენტი) მისაღებად.

კვლევა ისე იყო დაგეგმილი, რომ ჯგუფებს შორის განსხვავების სანდოდ გამომვლენი მონაცემების მიღების ალბათობა მაქსიმალური ყოფილიყო. ჯერ ერთი, სამიზნე მკურნალობის მიღების შანსის გასაზრდელად 2:1 რანდომიზაცია გამოიყენეს, რამაც მონაწილეობა გაზარდა. მეორეც, დადასტურებული პროგრესირების შემდეგ ჯგუფებს შორის გადასვლა ნებადართული იყო, რამაც მიტოვების მაჩვენებელი შეამცირა.

ძირითად მიგნებებს შორის იყო, რომ ადაგრასიბზე განაწილებული პაციენტების 99%-მა რანდომიზებული მკურნალობა მიიღო, დოცეტაქსელზე განაწილებულთა 92%-მა კი თავისი მკურნალობა მიიღო. დოცეტაქსელის ჯგუფის 44 პაციენტი (29%) დადასტურებული პროგრესირების შემდეგ ადაგრასიბზე გადავიდა.

7,2-თვიანი მედიანური დაკვირვების შემდეგ კვლევამ პირველადი საბოლოო წერტილი მიაღწია: დამოუკიდებელი ბრმა ცენტრალური მიმოხილვით (BICR) ადაგრასიბმა PFS დოცეტაქსელზე მეტად გააუმჯობესა (მედიანა 5,5 თვე და 3,8 თვე; HR 0,58, 95% CI [0,45, 0,76]; P < 0,0001). უპირატესობა მთავარ ქვეჯგუფებშიც შენარჩუნდა.

BICR-ით ORR ადაგრასიბისა და დოცეტაქსელისთვის, შესაბამისად, 32% და 9% იყო (შანსების თანაფარდობა 4,68, 95% CI [2,56, 8,56]; P < 0,0001). პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 8,3 და 5,4 თვე იყო, ხოლო პასუხი სულ მცირე 6 თვეს, შესაბამისად, პაციენტთა 64%-სა და 39%-ში შენარჩუნდა.

დასაწყისში ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში ინტრაკრანიული პასუხი ადაგრასიბის ჯგუფის 24%-ს (78-დან 19 პაციენტს) და დოცეტაქსელის ჯგუფის 11%-ს (36-დან 4 პაციენტს) ჰქონდა. ამასთან, ფილტვის კიბოს სიმპტომების სკალით (Lung Cancer Symptom Scale), პაციენტების მიერ მოხსენებულ გამოსავლებში მნიშვნელოვანი სარგებელი გამოვლინდა დოცეტაქსელის მედიანურ დროსთან დაკავშირებით, ადაგრასიბთან შედარებით (3,0 თვე და 1,5 თვე; HR 0,57, 95% CI [0,45, 0,74]).

უსაფრთხოების მხრივ ადაგრასიბი ზოგ კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობას უკავშირდებოდა. 1/2 ხარისხის დიარეა დოცეტაქსელთან შედარებით უფრო ხშირი იყო (48% და 26%), ისევე როგორც 1/2 ხარისხის ღებინება (33% და 6%) და გულისრევა (31% და 19%). ადაგრასიბი ასევე უკავშირდებოდა ასპარტატამინოტრანსფერაზის (24% და 0%) და ალანინამინოტრანსფერაზის (22% და 3%) მატებას.

ადაგრასიბი დოცეტაქსელზე უფრო ხშირად კრეატინინის მატებასაც უკავშირდებოდა (19% და 1%), თუმცა ჯერ უცნობია, ეს მატება თირკმლის ფუნქციის ნამდვილ დარღვევას ასახავს თუ სხვა მიზეზითაა გამოწვეული.

მომდევნო ნაბიჯად 3 ფაზის KRYSTAL-7 კვლევა (NCT04613596) შორსწასული KRASG12C მუტაციის მქონე KHDAK-ისა და PD-L1 სიმსივნის პროპორციული ქულის ≥ 50% მქონე პაციენტებში ადაგრასიბისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაციას მხოლოდ პემბროლიზუმაბს შეადარებს.

მიიჩნევა, რომ უფრო ახალ და ძლიერ KRASG12C ინჰიბიტორებს, მაგალითად დივარასიბს, შესაძლოა უკეთესი პასუხის სიხშირისა და მკურნალობის ხანგრძლივობის უზრუნველყოფა შეეძლოს. ყურადღება მიმართულია KRASG12C ინჰიბიტორების მიმდინარე კომბინაციური სტრატეგიების კვლევებზე, რომლებმაც შესაძლოა მალე KRASG12C ინჰიბიტორებით მონოთერაპიის მიდგომები ჩაანაცვლოს.

შეჯამების სახით, KRYSTAL-12 აჩვენებს, რომ შორსწასული KRASG12C მუტაციის მქონე KHDAK-ის პაციენტებში ადაგრასიბი დოცეტაქსელთან შედარებით PFS-ისა და ORR-ის მხრივ მნიშვნელოვან სარგებელს იძლევა. ეს მიანიშნებს მის იმედისმომცემ როლზე შორსწასული დაავადების დროს, როცა მკურნალობის შესაძლებლობები შეზღუდულია.