Adagrasib își consolidează locul în cancerul pulmonar cu mutație KRASG12C – ASCO24

Studiul KRYSTAL-12 a arătat că, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu mutație KRASG12C și tratați anterior, adagrasib oferă un beneficiu semnificativ față de docetaxel privind supraviețuirea fără progresie (PFS) și rata răspunsului obiectiv (ORR). ASCO 2024 a inclus în a doua zi această prezentare remarcabilă. Rezultatele susțin utilizarea adagrasib la pacienții cu NSCLC avansat, care au opțiuni terapeutice limitate.

Ce este KRAS?

KRAS este cunoscut drept una dintre  oncogenele  cel mai frecvent mutate în cancerele umane. Mutațiile KRAS permit creșterea și proliferarea mai multor tipuri de cancer prin cascada de semnalizare RAS/MAPK.

Mutațiile KRAS erau considerate cândva imposibil de țintit și tratat. Totuși, medicamentul  Lumakras, cu substanța activă sotorasib , și-a demonstrat eficacitatea împotriva NSCLC cu mutație KRAS G12C și a primit aprobarea FDA în mai 2021. Astfel, sotorasib a devenit primul tratament oncologic aprobat care țintește KRAS.

Cele mai frecvente mutații KRAS G12 sunt G12D, 36%, G12C, 14%, și G12V, 23%. În prezent există tratament țintit aprobat pentru mutațiile KRAS numai în cazul G12C.

Rezultate care susțin aprobarea accelerată FDA

După sotorasib, adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) a obținut, pe baza studiului KRYSTAL-1, pentru adulții cu NSCLC avansat cu mutație KRAS G12C care primiseră cel puțin o terapie sistemică, aprobarea accelerată FDA în decembrie 2022 .

Studiul remarcabil din ziua 2 a ASCO 2024: KRYSTAL-12

La pacienții cu NSCLC local avansat sau metastatic, cu mutație KRASG12C și tratament anterior, adagrasib a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS) și rata răspunsului obiectiv (ORR) față de docetaxel. Rezultatele provin din studiul de fază 3 KRYSTAL-12, prezentat la reuniunea anuală ASCO 2024.

Răspunsurile la adagrasib par durabile, fiind observate și răspunsuri intracraniene la pacienții cu metastaze cerebrale. Datele de siguranță sunt concordante cu rapoartele anterioare.

KRYSTAL-12 confirmă eficacitatea adagrasib ca tratament de linia a doua pentru pacienții cu mutație KRASG12C, arătând rate de răspuns tumoral mai mari și PFS mai lungă față de standardul actual.

La baza KRYSTAL-12 se află faptul că mutația KRASG12C este un factor molecular oncogenic care poate fi țintit. Deși s-a încercat țintirea sa timp de mulți ani, numai recent identificarea unui mic buzunar la nivelul G12 a permis dezvoltarea terapiilor țintite.

În mai 2021, inhibitorul KRASG12C sotorasib a primit aprobarea accelerată a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), după ce a arătat ORR de 37% în studiul de fază 2 CodeBreaK-100. Totuși, deși studiul de fază 3 CodeBreaK-200 a demonstrat un beneficiu PFS semnificativ față de docetaxel, Comitetul Consultativ pentru Medicamente Oncologice al FDA a respins cererea suplimentară de aprobare completă a sotorasib. Comitetul a considerat că rezultatul PFS nu poate fi interpretat fiabil din cauza limitărilor studiului și desfășurării sale, inclusiv rata mai mare de abandon din brațul docetaxel. FDA solicită încheierea unui nou studiu de confirmare până în februarie 2028 pentru aprobarea completă.

Adagrasib a primit aprobarea accelerată în decembrie 2022, după ORR de 43% în studiul de fază 1/2 KRYSTAL-1. KRYSTAL-12 este studiul de confirmare de fază 3 conceput pentru a compara eficacitatea și siguranța adagrasib și docetaxel în această populație.

În total, 453 de pacienți cu NSCLC local avansat sau metastatic și mutație KRASG12C, tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină și anti–PD-L1/PD-1, au fost repartizați aleatoriu la adagrasib oral, 600 mg de două ori pe zi, 301 pacienți, sau docetaxel intravenos, 75 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, 152 de pacienți.

Studiul a fost conceput pentru a maximiza probabilitatea obținerii unor date care să identifice fiabil diferențele dintre brațe. În primul rând, randomizarea 2:1 a crescut șansa primirii terapiei țintite și a încurajat participarea. În al doilea rând, trecerea între brațe a fost permisă după progresia confirmată, reducând abandonul.

Printre constatările principale, 99% dintre pacienții repartizați la adagrasib au primit tratamentul randomizat, față de 92% dintre cei repartizați la docetaxel. În brațul docetaxel, 44 de pacienți, 29%, au trecut la adagrasib după progresia confirmată.

După o urmărire mediană de 7,2 luni, studiul și-a atins criteriul principal: adagrasib a îmbunătățit semnificativ PFS față de docetaxel la evaluarea centrală independentă în orb (BICR), cu PFS mediană de 5,5 luni față de 3,8 luni; HR 0,58, CI de 95% [0,45, 0,76]; P < 0,0001. Superioritatea s-a menținut și în subgrupurile principale.

ORR evaluată prin BICR a fost de 32% cu adagrasib și 9% cu docetaxel, raport al șanselor 4,68, CI de 95% [2,56, 8,56]; P < 0,0001. Durata mediană a răspunsului a fost de 8,3 și, respectiv, 5,4 luni, iar răspunsurile s-au menținut cel puțin 6 luni la 64% și, respectiv, 39% dintre pacienți.

La pacienții cu metastaze ale sistemului nervos central la începutul studiului, au fost observate răspunsuri intracraniene la 24% dintre cei cu adagrasib, 19 din 78, și la 11% dintre cei cu docetaxel, 4 din 36. În plus, pe Scala simptomelor cancerului pulmonar (Lung Cancer Symptom Scale), a fost raportat un beneficiu semnificativ al docetaxel față de adagrasib privind timpul median pentru rezultatele raportate de pacienți: 3,0 luni față de 1,5 luni; HR 0,57, CI de 95% [0,45, 0,74].

În privința siguranței, adagrasib a fost asociat cu unele toxicități gastrointestinale: diareea de grad 1/2 a fost mai frecventă decât cu docetaxel, 48% față de 26%, la fel vărsăturile de grad 1/2, 33% față de 6%, și greața, 31% față de 19%. Adagrasib s-a asociat și cu creșteri ale aspartat aminotransferazei, 24% față de 0%, și alanin aminotransferazei, 22% față de 3%.

Adagrasib s-a asociat și cu creșteri mai frecvente ale creatininei decât docetaxel, 19% față de 1%, dar nu se știe încă dacă acestea reflectă o deteriorare reală a funcției renale sau au alte cauze.

Ca etapă viitoare, studiul de fază 3 KRYSTAL-7 (NCT04613596) va compara adagrasib plus pembrolizumab cu pembrolizumab singur la pacienții cu NSCLC avansat cu mutație KRASG12C și scor proporțional tumoral PD-L1 ≥ %50.

Se consideră că inhibitorii KRASG12C mai noi și mai puternici, precum divarasib, ar putea oferi rate de răspuns și durate ale tratamentului superioare. Atenția se îndreaptă către studiile în curs privind combinațiile cu inhibitori KRASG12C, care ar putea înlocui curând abordările cu inhibitori KRASG12C în monoterapie.

În rezumat, KRYSTAL-12 arată că adagrasib oferă beneficii importante privind supraviețuirea fără progresie (PFS) și rata răspunsului obiectiv (ORR) față de docetaxel la pacienții cu NSCLC avansat cu mutație KRASG12C. Rezultatele evidențiază o opțiune promițătoare în tratamentul bolii avansate, unde alternativele sunt limitate.