Адаграсиб укрепил позиции при раке лёгкого с мутацией KRASG12C — ASCO24

KRYSTAL-12 показало, что у ранее леченных пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с мутацией KRASG12C адаграсиб значительно эффективнее доцетаксела по выживаемости без прогрессирования (PFS) и частоте объективного ответа (ORR). На ASCO 2024 результаты этого исследования стали самым заметным докладом второго дня и поддержали применение адаграсиба при распространённом НМРЛ с ограниченными вариантами лечения.

Что такое KRAS?

KRAS относится к наиболее часто мутирующим онкогенам при раке человека. Мутации KRAS обеспечивают рост и размножение клеток разных видов рака через сигнальный каскад RAS/MAPK.

Мутации KRAS когда-то считали недоступными для направленного воздействия и лечения. Однако препарат Lumakras с действующим веществом соторасиб доказал эффективность при НМРЛ с мутацией KRAS G12C и получил одобрение FDA в мае 2021 года. Соторасиб стал первым одобренным противораковым лечением, направленным на KRAS.

Наиболее частые мутации KRAS G12 — G12D (36%), G12C (14%) и G12V (23%). Пока одобренная таргетная терапия существует только для G12C.

Результаты, подкрепляющие ускоренное одобрение FDA

После соторасиба адаграсиб (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) по результатам KRYSTAL-1 получил для взрослых с распространённым НМРЛ с мутацией KRAS G12C, ранее получавших хотя бы одну системную терапию, ускоренное одобрение FDA в декабре 2022 года.

KRYSTAL-12 — самое заметное исследование 2-го дня ASCO 2024

В исследовании KRYSTAL-12 фазы 3, представленном на ежегодной встрече ASCO 2024, адаграсиб значительно улучшил PFS и ORR по сравнению с доцетакселом у ранее леченных пациентов с местно-распространённым или метастатическим НМРЛ с мутацией KRASG12C.

Ответы на адаграсиб выглядят длительными; у пациентов с метастазами в мозг отмечены и внутричерепные ответы. Безопасность соответствует предыдущим сообщениям.

KRYSTAL-12 подтверждает эффективность адаграсиба во второй линии при мутации KRASG12C, показывая большую частоту ответа и более длительную PFS по сравнению с существующим стандартом.

Основа KRYSTAL-12 — возможность направленного воздействия на молекулярный драйверный онкоген с мутацией KRASG12C. Эту мишень пытались использовать много лет, но лишь недавно создание препаратов стало возможным благодаря доступу к небольшому карману в G12.

В мае 2021 года ингибитор KRASG12C соторасиб получил ускоренное одобрение FDA после ORR 37% в исследовании CodeBreaK-100 фазы 2. Несмотря на значимое преимущество по PFS перед доцетакселом в CodeBreaK-200 фазы 3, Консультативный комитет FDA по онкологическим препаратам отклонил дополнительную заявку на полное одобрение из-за ограничений исследования. Комитет счёл, что проблемы дизайна и проведения, включая более частое прекращение участия в группе доцетаксела, не позволяют надёжно интерпретировать PFS. Для полного одобрения FDA требует завершить новое подтверждающее исследование к февралю 2028 года.

Адаграсиб получил ускоренное одобрение в декабре 2022 года после ORR 43% в KRYSTAL-1 фазы 1/2. KRYSTAL-12 — подтверждающее исследование фазы 3, сравнивающее его эффективность и безопасность с доцетакселом в этой популяции.

Всего 453 пациентов с местно-распространённым или метастатическим НМРЛ с мутацией KRASG12C, ранее получавших платиносодержащую химиотерапию и anti–PD-L1/PD-1, рандомизировали на адаграсиб по 600 mg внутрь дважды в день — 301 пациент — или доцетаксел по 75 mg/m2 внутривенно каждые 3 недели — 152 пациента.

Дизайн максимально повышал вероятность получения данных, позволяющих надёжно выявить межгрупповые различия. Рандомизация 2:1 увеличивала шанс получить таргетную терапию и способствовала набору. После подтверждённого прогрессирования разрешался перекрёстный переход, что уменьшало число выбывших.

Назначенное рандомизацией лечение получили 99% пациентов группы адаграсиба и 92% группы доцетаксела. После подтверждённого прогрессирования 44 пациента (29%) из группы доцетаксела перешли на адаграсиб.

При медиане наблюдения 7,2 месяца первичная конечная точка достигнута: по независимому ослеплённому центральному пересмотру (BICR) адаграсиб значимо улучшил PFS — медиана 5,5 против 3,8 месяца (HR 0,58, 95% ДИ [0,45, 0,76]; P < 0,0001). Преимущество сохранялось в ключевых подгруппах.

По BICR ORR составила 32% при адаграсибе и 9% при доцетакселе (отношение шансов 4,68, 95% ДИ [2,56, 8,56]; P < 0,0001). Медиана длительности ответа — 8,3 и 5,4 месяца; не менее 6 месяцев ответ сохранялся у 64% и 39% пациентов соответственно.

Среди пациентов с метастазами в ЦНС на исходном этапе внутричерепной ответ наблюдался у 24% на адаграсибе — 19 из 78 — и у 11% на доцетакселе — 4 из 36. Кроме того, при сравнении медианы времени для доцетаксела относительно адаграсиба сообщено о значимом преимуществе по исходам, сообщаемым пациентами по шкале симптомов рака лёгкого (Lung Cancer Symptom Scale): 3,0 против 1,5 месяца (HR 0,57, 95% ДИ [0,45, 0,74]).

Адаграсиб был связан с некоторыми желудочно-кишечными токсическими явлениями. Диарея степени 1/2 встречалась чаще, чем при доцетакселе (48% против 26%), как и рвота степени 1/2 (33% против 6%) и тошнота (31% против 19%). Также чаще повышались аспартатаминотрансфераза (24% против 0%) и аланинаминотрансфераза (22% против 3%).

Повышение креатинина тоже чаще отмечалось при адаграсибе (19% против 1%), но пока неизвестно, отражает ли это истинное нарушение функции почек или объясняется иными причинами.

Следующий шаг — KRYSTAL-7 фазы 3 (NCT04613596), где сравнят адаграсиб с пембролизумабом и один пембролизумаб при распространённом НМРЛ с мутацией KRASG12C и показателем доли опухолевых клеток PD-L1 ≥ 50%.

Более новые и сильные ингибиторы KRASG12C, например диварасиб, потенциально могут обеспечить большую частоту ответа и длительность лечения. Внимание приковано к текущим исследованиям комбинаций ингибиторов KRASG12C: в ближайшее время они могут заменить монотерапию ингибиторами KRASG12C.

Итак, KRYSTAL-12 показало значимое преимущество адаграсиба перед доцетакселом по PFS и ORR при распространённом НМРЛ с мутацией KRASG12C. Эти данные делают его перспективным вариантом при распространённом заболевании с ограниченными возможностями лечения.