KRASG12C-mutant ağciyər xərçəngində adagrasib mövqeyini möhkəmləndirdi – ASCO24

KRYSTAL-12 tədqiqatı əvvəllər müalicə almış, irəliləmiş mərhələli KRASG12C mutasiyalı qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan xəstələrdə adagrasibin dosetaksel ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalım (PFS) və obyektiv cavab göstəricisi (ORR) baxımından əhəmiyyətli effektivlik faydası verdiyini göstərdi. ASCO 2024-ün ikinci gününün ən diqqətçəkən təqdimatı olan bu tədqiqatın nəticələri müalicə seçimləri məhdud olan irəliləmiş mərhələli KHDAK xəstələrində adagrasib istifadəsini dəstəkləyir.

KRAS nədir?

KRAS insan xərçəngində ən yüksək tezliklə mutasiyaya uğrayan onkogenlərdən biri kimi tanınır. KRAS mutasiyaları RAS/MAPK siqnal kaskadı vasitəsilə bir neçə xərçəng növünün böyüməsini və çoxalmasını təmin edir.

KRAS mutasiyaları bir vaxtlar hədəflənməsi və müalicəsi mümkün olmayan hesab edilirdi, lakin təsiredici maddəsi sotorasib olan Lumakras adlı dərmanın KRAS G12C mutasiyalı KHDAK-yə qarşı effektiv olduğu sübut edildi və o, 2021-ci ilin mayında FDA təsdiqi aldı. Beləliklə, sotorasib təsdiqlənən ilk KRAS-hədəfli xərçəng müalicəsi oldu.

Ən çox rast gəlinən KRAS G12 mutasiyaları G12D (36%), G12C (14%) və G12V-dir (23%). KRAS mutasiyaları üçün hazırda yalnız G12C-yə qarşı təsdiqlənmiş hədəflənmiş müalicə mövcuddur.

Sürətləndirilmiş FDA təsdiqini möhkəmləndirən nəticələr

İrəliləmiş mərhələli KRAS G12C-mutant KHDAK olan və əvvəllər ən azı bir sistemik müalicə almış yetkin xəstələr üçün sotorasibdən sonra adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) KRYSTAL-1 tədqiqatı əsasında 2022-ci ilin dekabrında sürətləndirilmiş FDA təsdiqi almışdı.

ASCO 2024-ün 2-ci gününün ən diqqətçəkən tədqiqatı: KRYSTAL-12

KRASG12C mutasiyalı, əvvəllər müalicə almış, yerli irəliləmiş və ya metastatik KHDAK xəstələrində adagrasib dosetaksel ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalımı (PFS) və obyektiv cavab göstəricisini (ORR) əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırıb. Bu nəticələr 2024 ASCO İllik Toplantısında təqdim olunan 3-cü faza KRYSTAL-12 tədqiqatında əldə edilib.

Adagrasibə müalicə cavabları davamlı görünür və beyin metastazları olan xəstələrdə kəllədaxili cavablar da müşahidə olunub. Təhlükəsizlik nəticələri əvvəlki hesabatlarla uyğundur.

KRYSTAL-12 tədqiqatı adagrasibin KRASG12C mutasiyalı xəstələr üçün ikinci xətt müalicəsi kimi effektivliyini təsdiqləyir, mövcud standart müalicədən daha yüksək şiş cavabı göstəriciləri və daha uzun PFS təmin etdiyini göstərir.

KRYSTAL-12 tədqiqatının əsasında KRASG12C mutasiyasının hədəflənə bilən molekulyar sürücü onkogen olması dayanır. Bu mutasiya illərdir hədəfə alınmağa çalışılırdı və yalnız son illərdə G12-dəki kiçik cibi hədəfləməklə müvafiq müalicələr hazırlamaq mümkün olub.

2021-ci ilin mayında KRASG12C inhibitoru sotorasib 2-ci faza CodeBreaK-100 tədqiqatında 37% ORR göstərdikdən sonra ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən (FDA) sürətləndirilmiş təsdiq alıb. Lakin 3-cü faza CodeBreaK-200 tədqiqatında sotorasibin dosetaksel ilə müqayisədə əhəmiyyətli PFS faydası göstərməsinə baxmayaraq, FDA-nın Onkoloji Dərmanlar üzrə Məsləhət Komitəsi tədqiqatın məhdudiyyətlərinə görə sotorasibin tam təsdiqi üçün əlavə yeni dərman müraciətini rədd edib. Komitə tədqiqatda və onun aparılmasında, xüsusilə dosetaksel qolundakı daha yüksək müalicəni dayandırma göstəricisində olan müxtəlif problemlərə görə PFS nəticəsinin etibarlı şərh edilə bilməyəcəyi qənaətinə gəlib. FDA tam təsdiq üçün yeni təsdiqləyici tədqiqatın 2028-ci ilin fevralına qədər tamamlanmasını tələb edir.

Adagrasib 2022-ci ilin dekabrında 1/2-ci faza KRYSTAL-1 tədqiqatında 43% ORR göstərdikdən sonra sürətləndirilmiş təsdiq alıb. KRYSTAL-12 bu populyasiyada adagrasib və dosetakselin effektivliyini və təhlükəsizliyini müqayisə etmək üçün aparılan təsdiqləyici 3-cü faza tədqiqatıdır.

Əvvəllər platin əsaslı kimyaterapiya və anti–PD-L1/PD-1 müalicəsi almış, yerli irəliləmiş və ya metastatik KHDAK və KRASG12C mutasiyası olan cəmi 453 xəstə gündə iki dəfə ağızdan 600 mg adagrasib (301 xəstə) və ya hər 3 həftədən bir venadaxili 75 mg/m2 dosetaksel (152 xəstə) almaq üçün təsadüfi qaydada bölünüb.

Tədqiqat qollar arasındakı fərqləri etibarlı aşkar edə biləcək məlumatların əldə edilmə ehtimalını maksimuma çatdırmaq üçün hazırlanıb. Birincisi, hədəflənmiş müalicəni almaq şansını artırmaq üçün 2:1 randomizasiya tətbiq edilib və bu, iştirakı artırıb. İkincisi, təsdiqlənmiş proqressiyadan sonra qollararası keçidə icazə verilib və bu da müalicəni dayandırma göstəricilərini azaldıb.

Əsas nəticələrə görə adagrasibə təyin olunan xəstələrin 99%-u randomizə edilmiş müalicəni alıb, dosetakselə təyin olunanların isə 92%-si müalicə alıb. Dosetaksel qolundakı 44 xəstə (29%) təsdiqlənmiş xəstəlik proqressiyasından sonra adagrasibə keçib.

Median 7,2 aylıq izləmədən sonra tədqiqat əsas sonlanım nöqtəsinə çatıb və adagrasib dosetaksel ilə müqayisədə korlaşdırılmış müstəqil mərkəzi qiymətləndirmə (BICR) üzrə PFS-də əhəmiyyətli yaxşılaşma göstərib (median PFS 5,5 ay və 3,8 ay; HR 0,58, 95% CI [0,45, 0,76]; P < 0,0001). Adagrasibin dosetakselə üstünlüyü əsas alt qruplarda da qorunub.

BICR üzrə adagrasib və dosetaksel üçün ORR müvafiq olaraq 32% və 9% olub (şanslar nisbəti 4,68, 95% CI [2,56, 8,56]; P < 0,0001). Median cavab müddəti müvafiq olaraq 8,3 ay və 5,4 ay olub, cavablar xəstələrin müvafiq olaraq 64% və 39%-unda ən azı 6 ay davam edib.

Başlanğıcda mərkəzi sinir sistemi metastazı olan xəstələr arasında adagrasib alanların 24%-ündə (78 xəstədən 19-u), dosetaksel alanların isə 11%-ində (36 xəstədən 4-ü) kəllədaxili cavab müşahidə edilib. Həmçinin ağciyər xərçəngi simptom şkalası (Lung Cancer Symptom Scale) üzrə adagrasiblə müqayisədə dosetakselin median vaxtı baxımından xəstələrin bildirdiyi nəticələrdə əhəmiyyətli fayda əldə olunub (3,0 ay və 1,5 ay; HR 0,57, 95% CI [0,45, 0,74]).

Təhlükəsizlik baxımından adagrasibin bəzi mədə-bağırsaq toksiklikləri ilə əlaqəli olduğu bildirilib; adagrasib ilə 1/2-ci dərəcəli ishal dosetakselə nisbətən daha tez-tez müşahidə olunub (48% və 26%). Həmçinin 1/2-ci dərəcəli qusma (33% və 6%) və ürəkbulanma (31% və 19%) daha çox olub. Adagrasib aspartat aminotransferazanın (24% və 0%) və alanin aminotransferazanın (22% və 3%) yüksəlməsi ilə də əlaqələndirilib.

Adagrasibin dosetakselə nisbətən daha çox kreatinin yüksəlməsi ilə əlaqəli olduğu da bildirilib (19% və 1%), lakin bu yüksəlmələrin həqiqi böyrək funksiyası pozuntusundan, yoxsa başqa səbəblərdən qaynaqlandığı hələ bilinmir.

Gələcək addım kimi 3-cü faza KRYSTAL-7 tədqiqatı (NCT04613596) irəliləmiş KRASG12C mutasiyalı KHDAK və PD-L1 şiş proporsiya skoru ≥ %50 olan xəstələrdə adagrasib və pembrolizumab kombinasiyasının effektivliyini tək pembrolizumab ilə müqayisə edəcək.

Daha yeni və güclü KRASG12C inhibitorlarının, məsələn divarasibin, potensial olaraq daha üstün cavab göstəriciləri və müalicə müddəti təmin edə biləcəyi düşünülür. Hazırda diqqət KRASG12C inhibitorlarının kombinasiya strategiyaları üzrə davam edən tədqiqatlara yönəlib və bunlar yaxın zamanda KRASG12C inhibitoru monoterapiyası yanaşmalarını əvəz edə bilər.

Beləliklə, KRYSTAL-12 tədqiqatı irəliləmiş mərhələli KRASG12C mutasiyalı qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan xəstələrdə adagrasibin dosetaksel ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalım (PFS) və obyektiv cavab göstəricisi (ORR) baxımından mühüm faydalar verdiyini göstərir. Bu nəticələr adagrasibin müalicə seçimləri məhdud olan irəliləmiş mərhələli xəstəlikdə ümidverici seçim olduğunu ortaya qoyur.