Adagrasib festigt seine Rolle bei KRASG12C-mutiertem Lungenkrebs – ASCO24

Die KRYSTAL-12-Studie zeigte, dass Adagrasib bei bereits behandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und KRASG12C-Mutation gegenüber Docetaxel einen signifikanten Wirksamkeitsvorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der objektiven Ansprechrate (ORR) bietet. ASCO 2024 präsentierte diese Ergebnisse in einem besonders beachteten Vortrag am zweiten Kongresstag. Sie unterstützen den Einsatz von Adagrasib bei fortgeschrittenem NSCLC mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist KRAS?

KRAS gehört bei Krebserkrankungen des Menschen zu den am häufigsten mutierten Onkogenen. KRAS-Mutationen ermöglichen über die RAS/MAPK-Signalkaskade das Wachstum und die Vermehrung verschiedener Krebsarten.

KRAS-Mutationen galten einst als nicht therapeutisch adressierbar und nicht behandelbar. Das Medikament Lumakras mit dem Wirkstoff Sotorasib erwies sich jedoch bei NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation als wirksam und erhielt im Mai 2021 eine FDA-Zulassung. Damit wurde Sotorasib zur ersten zugelassenen KRAS-gerichteten Krebstherapie.

Die häufigsten KRAS-G12-Mutationen sind G12D (36%), G12C (14%) und G12V (23%). Für KRAS-Mutationen gibt es derzeit nur bei G12C eine zugelassene zielgerichtete Therapie.

Ergebnisse untermauern die beschleunigte FDA-Zulassung

Nach Sotorasib erhielt Adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics, Inc.) für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem KRAS-G12C-mutiertem NSCLC nach mindestens einer systemischen Vorbehandlung auf Grundlage der KRYSTAL-1-Studie im Dezember 2022 eine beschleunigte FDA-Zulassung.

Besonders beachtete Studie am 2. Tag der ASCO 2024: KRYSTAL-12

Bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und KRASG12C-Mutation verbesserte Adagrasib das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR) gegenüber Docetaxel deutlich. Die Ergebnisse stammen aus der Phase-3-Studie KRYSTAL-12, die auf der ASCO-Jahrestagung 2024 vorgestellt wurde.

Das Ansprechen auf Adagrasib scheint dauerhaft zu sein; bei Patienten mit Hirnmetastasen wurde auch ein intrakranielles Ansprechen beobachtet. Die Sicherheitsdaten entsprachen den bisherigen Berichten.

KRYSTAL-12 bestätigt die Wirksamkeit von Adagrasib als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit KRASG12C-Mutation und zeigt höhere Tumoransprechraten sowie ein längeres PFS als unter der bisherigen Standardbehandlung.

Grundlage der KRYSTAL-12-Studie ist, dass KRASG12C ein therapeutisch adressierbares molekulares Treiberonkogen ist. Diese Mutation wurde seit Jahren als Angriffspunkt untersucht. Erst in jüngerer Zeit gelang es, eine kleine Tasche bei G12 zu nutzen und dadurch zielgerichtete Therapien zu entwickeln.

Im Mai 2021 erhielt der KRASG12C-Inhibitor Sotorasib von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung, nachdem er in der Phase-2-Studie CodeBreaK-100 eine ORR von 37% gezeigt hatte. Obwohl die Phase-3-Studie CodeBreaK-200 gegenüber Docetaxel einen signifikanten PFS-Vorteil zeigte, lehnte der FDA-Beratungsausschuss für onkologische Arzneimittel den ergänzenden Antrag auf eine vollständige Zulassung wegen Einschränkungen der Studie ab. Nach Ansicht des Ausschusses ließen verschiedene Probleme des Studienaufbaus und der Durchführung, insbesondere die höhere Abbruchrate im Docetaxel-Arm, keine verlässliche Interpretation des PFS-Ergebnisses zu. Für die vollständige Zulassung verlangt die FDA den Abschluss einer neuen Bestätigungsstudie bis Februar 2028.

Adagrasib erhielt im Dezember 2022 eine beschleunigte Zulassung, nachdem es in der Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1 eine ORR von 43% gezeigt hatte. KRYSTAL-12 ist die bestätigende Phase-3-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Adagrasib und Docetaxel in dieser Population.

Insgesamt wurden 453 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und KRASG12C-Mutation nach platinbasierter Chemotherapie und Anti-PD-L1/PD-1-Therapie randomisiert: Sie erhielten Adagrasib 600 mg oral zweimal täglich (301 Patienten) oder Docetaxel 75 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (152 Patienten).

Die Studie war so angelegt, dass mit möglichst hoher Wahrscheinlichkeit Daten für einen verlässlichen Nachweis von Unterschieden zwischen den Armen gewonnen werden konnten. Erstens erhöhte eine Randomisierung im Verhältnis 2:1 die Chance auf die zielgerichtete Therapie und förderte dadurch die Teilnahme. Zweitens war nach bestätigter Progression ein Therapiewechsel zwischen den Armen erlaubt, wodurch die Abbruchraten sanken.

Zu den wesentlichen Ergebnissen gehörte, dass 99% der Adagrasib und 92% der Docetaxel zugeteilten Patienten ihre randomisierte Behandlung erhielten. Im Docetaxel-Arm wechselten 44 Patienten (29%) nach bestätigter Krankheitsprogression zu Adagrasib.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 7,2 Monaten erreichte die Studie ihren primären Endpunkt. Die verblindete unabhängige zentrale Bewertung (BICR) zeigte für Adagrasib gegenüber Docetaxel eine signifikante PFS-Verbesserung (medianes PFS: 5,5 gegenüber 3,8 Monaten; HR 0,58, 95% KI [0,45, 0,76]; P < 0,0001). Der Vorteil blieb auch in wichtigen Untergruppen bestehen.

Die BICR-beurteilte ORR betrug unter Adagrasib 32% und unter Docetaxel 9% (Odds Ratio 4,68, 95% KI [2,56, 8,56]; P < 0,0001). Die mediane Ansprechdauer lag bei 8,3 beziehungsweise 5,4 Monaten. Bei 64% beziehungsweise 39% der Patienten hielt das Ansprechen mindestens 6 Monate an.

Bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu Beginn wurde unter Adagrasib bei 24% (19 von 78 Patienten) und unter Docetaxel bei 11% (4 von 36 Patienten) ein intrakranielles Ansprechen beobachtet. Zudem wurde beim Vergleich von Docetaxel mit Adagrasib anhand der Lung Cancer Symptom Scale ein signifikanter Vorteil bei der medianen Zeit der von Patienten berichteten Ergebnisse angegeben (3,0 gegenüber 1,5 Monaten; HR 0,57, 95% KI [0,45, 0,74]).

Hinsichtlich der Sicherheit war Adagrasib mit bestimmten gastrointestinalen Toxizitäten verbunden. Durchfall des Grades 1/2 trat unter Adagrasib häufiger auf als unter Docetaxel (48% gegenüber 26%), ebenso Erbrechen des Grades 1/2 (33% gegenüber 6%) und Übelkeit (31% gegenüber 19%). Außerdem war Adagrasib häufiger mit erhöhten Aspartataminotransferasewerten (24% gegenüber 0%) und Alaninaminotransferasewerten (22% gegenüber 3%) verbunden.

Auch erhöhte Kreatininwerte wurden unter Adagrasib häufiger beobachtet als unter Docetaxel (19% gegenüber 1%). Ob diese Erhöhungen eine tatsächliche Einschränkung der Nierenfunktion oder andere Ursachen widerspiegeln, ist bislang jedoch unklar.

Als nächster Schritt wird die Phase-3-Studie KRYSTAL-7 (NCT04613596) bei fortgeschrittenem KRASG12C-mutiertem NSCLC und einem PD-L1-Tumor-Proportion-Score ≥ 50% die Wirksamkeit von Adagrasib plus Pembrolizumab mit Pembrolizumab allein vergleichen.

Neuere und stärkere KRASG12C-Inhibitoren wie Divarasib könnten möglicherweise höhere Ansprechraten und eine längere Behandlungsdauer ermöglichen. Im Mittelpunkt des Interesses stehen derzeit laufende Studien zu Kombinationen mit KRASG12C-Inhibitoren, die schon bald die Monotherapieansätze mit KRASG12C-Inhibitoren ablösen könnten.

Zusammenfassend zeigt KRYSTAL-12, dass Adagrasib bei fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRASG12C-Mutation gegenüber Docetaxel wichtige Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS) und bei der objektiven Ansprechrate (ORR) bietet. Dies macht Adagrasib zu einer vielversprechenden Option in fortgeschrittenen Behandlungssituationen mit begrenzten Möglichkeiten.