Adagrasib يحقق سيطرة على المرض بنسبة 100 بالمئة في سرطانات الجهاز الهضمي
في هذا المقال
طفرة KRAS G12C يثبطها تساهميًا المرشح الدوائي السرطاني التجريبي الجديد adagrasib. وبحسب عرض في ندوة ASCO لسرطانات الجهاز الهضمي (Gİ) لعام 2022 عن دراسة KRYSTAL-1، حقق الدواء لدى مرضى سرطانات الجهاز الهضمي (المعدة والأمعاء) معدل سيطرة على المرض بلغ 100%. وقد تحقق هذا المعدل في الدراسة.
ملاحظة: معدل السيطرة على المرض (Disease COntrol Rate= DCR)، ويُعرف أيضًا بمعدل الفائدة السريرية، ويُعرّف بأنه مجموع معدلات النتائج المحققة بالدواء المختبَر في الدراسات السريرية التي تشمل مرضى السرطان المتقدم، وهي الاستجابة الكاملة، الاستجابة الجزئية و المرض المستقر. ومجموع هذه المعدلات هو معدل السيطرة على المرض.
KRYSTAL-1 مصممة لاختبار adagrasib منفردًا أو في توليفات لدى مرضى الأورام الصلبة (العضوية) المتقدمة، وهي دراسة سريرية من المرحلة 1/2. وهذا هو تصميم الدراسة.
في ASCO GI 2022، قدم الدكتور Tanios Bekaii-Saab بيانات، باستثناء سرطانات القولون والمستقيم، عن نشاط adagrasib وسلامته لدى مرضى أورام الجهاز الهضمي Gİ المتقدمة.
KRAS وAdagrasib
من المعروف أن KRAS من أكثر الجينات الورمية تعرضًا للطفرات في سرطانات الإنسان. وتتيح طفرات KRAS نمو أنواع سرطانية عديدة وتكاثرها عبر سلسلة إشارات RAS/MAPK.
أشيع طفرات KRAS G12 هي G12D (36%) وG12C (14%) وG12V (23%).
كان يُنظر سابقًا إلى طفرات KRAS على أنها غير قابلة للاستهداف والعلاج، لكن Lumakras بمادته الفعالة sotorasib أثبت فعاليته ضد سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا الحاملة لطفرة KRAS G12C، وحصل على موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية). وبذلك أصبح sotorasib في مايو 2021 أول علاج سرطاني موجّه إلى KRAS يُعتمد للاستخدام في الولايات المتحدة.
ذكر الدكتور Bekaii-Saab أن adagrasib يثبط KRAS G12C انتقائيًا وبصورة غير عكوسة، ويقفل الخلايا السرطانية على غوانوزين ثنائي الفوسفات ويعطلها. وبفضل عمر نصف قدره 24 ساعة، وتوزع نسيجي واسع، وحرائك دوائية معتمدة على الجرعة، فإن إعطاءه فمويًا كأقراص بجرعة 600 mg مرتين يوميًا يعرّض الخلايا السرطانية لـadagrasib بمستويات دموية أعلى من عتبة تثبيط KRAS.
قد تمثل مثبطات الجزيئات الصغيرة والعوامل المخفضة المستهدفة لطفرات KRAS G12 تطورًا علاجيًا مهمًا في سرطانات تقل فيها خيارات العلاج الفعالة، مثل السرطانة الغدية القنوية البنكرياسية. وأشار الدكتور Bekaii-Saab إلى أنه، للأسف، رغم وجود طفرات KRAS في نحو 90% من سرطانات البنكرياس، فإن نحو 2% منها فقط طفرات G12C.
Adagrasib في سرطانات الجهاز الهضمي
قدم الدكتور Bekaii-Saab بيانات المجموعة 1 من تجربة KRYSTAL-1. وشملت المجموعة 1 عددًا من مرضى أورام الجهاز الهضمي Gİ المعالَجين سابقًا بلغ 30 مريضًا: 12 بالسرطانة الغدية البنكرياسية، و8 بسرطان الطرق الصفراوية، و5 بسرطان الزائدة، و2 بسرطان الأمعاء الدقيقة، و2 بسرطان الوصل المعدي المريئي، و1 بسرطان المريء.
- كان وسيط عمر هؤلاء المرضى 65,5 عامًا (المدى 40-89)، و60% منهم رجال.
- كان الأداء العام للمرضى جيدًا [ECOG PS 0 (20%) أو 1 (80%)].
- كان 17% من المرضى قد تلقوا سابقًا 4 خطوط علاج جهازي على الأقل.
- تلقى المرضى 600 mg من adagrasib مرتين يوميًا.
- كان وسيط المتابعة 6.3 أشهر.
النتائج
- بلغ معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) 41% بين 27 مريضًا أمكن تقييم الاستجابة لديهم. وكانت الاستجابات الـ11 كلها جزئية.
- بلغ معدل السيطرة على المرض (DCR) 100%.
- لدى 10 مرضى بسرطان البنكرياس، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 50%، ومعدل السيطرة على المرض 100%. وكان وسيط مدة الاستجابة 6.97 أشهر، ووسيط البقاء دون تقدم المرض (PFS) 6.6 أشهر. وعند نقطة قطع البيانات، كان 50% من المرضى مستمرين في العلاج.
- لدى 17 مريضًا بسرطانات أخرى في الجهاز الهضمي Gİ، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 35%، ومعدل السيطرة على المرض 100%. وكان وسيط PFS ووسيط مدة الاستجابة كلاهما 7,85 أشهر. وعند نقطة قطع البيانات، كان 65% من المرضى مستمرين في العلاج.
حدثت آثار جانبية مرتبطة بالعلاج من أي درجة لدى 87% من المرضى. وكانت الأشيع الغثيان (50%) والقيء (40%) والإسهال (37%) والتعب (33%).
حدثت آثار جانبية شديدة (من الدرجة 3) لدى 27% من المرضى. وكان التعب أشيع أثر جانبي من الدرجة 3 (10%). ولم توجد آثار جانبية من الدرجة 4 أو 5، ولم تؤد الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج إلى إيقافه.
أصداء الدراسة
أظهرت الأبحاث أن adagrasib جيد التحمل ويحدث استجابات في أنواع ورمية متعددة. ويُظهر التحديث الحالي نشاطًا سريريًا مشجعًا له لدى مرضى سرطان البنكرياس التقليدي (السرطانة الغدية القنوية) وأورام الجهاز الهضمي الأخرى غير القولونية المستقيمية الذين تلقوا علاجًا سابقًا.
أشار الدكتور Bekaii-Saab إلى استمرار جزء المرحلة 2 من دراسة KRYSTAL-1، وإلى وجود برنامج إتاحة موسعة للمرضى المعالَجين سابقًا ذوي الأورام الصلبة المتقدمة الحاملة لطفرة KRAS G12C، الذين لا يستطيعون المشاركة في البحث.
تتسع سريعًا المعلومات عن آليات المقاومة المحتملة لدى المرضى الذين يطورون مقاومة للعلاج الموجه إلى KRAS G12C. وتشير دراسات ما قبل السريرية إلى أن توليفات الأدوية قد تتجاوز بعض أشيع أنماط المقاومة.
مسار السرطان لدى المرضى ذوي الأورام الحاملة لطفرة KRAS G12C محل نقاش. ورغم أن الكثير ما زال ينبغي تعلمه عن كيفية تطبيق العلاج المستهدف لـKRAS G12C بأكثر صورة فعالية، فإن التحديثات الدورية لدراسة KRYSTAL-1 تشير إلى فوائد محتملة كبيرة لمرضى ذوي طيف واسع من الأورام الصعبة سريريًا.
المصادر
2. Rosen N. Finally, effective inhibitors of mutant KRAS. N Engl J Med. 2021; 384:2447 2449. doi:10.1056/NEJMe2107884
3. Lu S, Jang H, Nussinov R, Zhang J. The structural basis of oncogenic mutations G12, G13 and Q61 in small GTPase K-Ras4B. Sci Rep. 2016;6:21949. doi:10.1038/srep21949
4. FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News Release. US Food and Drug Administration. Published May 28, 2021. Accessed February 2, 2022.
5. Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167
6. Nollman FI, Ruess DA. Targeting mutant KRAS in pancreatic cancer: Futile or promising? Biomedicines. 2020;8(8):281. doi:10.3390/biomedicines8080281
7. Janne PA, Rybkin II, Spira A, et al. KRYSTAL-1: Updated safety and efficacy data with adagrasib (MRTX849) in NSCLC with KRASG12C mutation from a phase 1/2 study. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31076-5
8. Johnson ML, Ou SHI, Barve M, et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31077-7
9. Lyss A. KRAS G12C mutations in metastatic colorectal cancer: Questions remain. Cancer Therapy Advisor. Published July 30, 2021. Accessed February 2, 2022.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.