100 Prozent Krankheitskontrolle bei Krebserkrankungen des Magen-Darm-Systems mit Adagrasib

Die KRAS-G12C-Mutation wird durch den neuen experimentellen Krebsmedikamentenkandidaten Adagrasib kovalent gehemmt. Laut einer auf dem ASCO-Symposium für gastrointestinale (GI) Krebserkrankungen 2022 vorgestellten Präsentation zur KRYSTAL-1-Studie hat der Wirkstoff bei Patienten mit gastrointestinalen Krebserkrankungen (des Magen-Darm-Systems) eine Krankheitskontrollrate von 100% erzielt.

HINWEIS: Krankheitskontrollrate (Disease COntrol Rate = DCR), auch als klinische Nutzenrate bekannt, wird in klinischen Studien mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs anhand der mit dem geprüften Medikament erreichten Raten von komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen und stabiler Erkrankung als deren Summe definiert. 

KRYSTAL-1 ist zur Prüfung von Adagrasib als Monotherapie oder in Kombinationen bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden (Organ-)Tumoren als klinische Phase-1/2-Studie konzipiert.

Auf der ASCO GI 2022 berichtete Dr. Tanios Bekaii-Saab, kolorektale Krebserkrankungen ausgenommen, über Daten zur Aktivität und Sicherheit von Adagrasib bei Patienten mit fortgeschrittenen GI-Tumoren.

KRAS und Adagrasib

KRAS gilt als eines der bei menschlichen Krebserkrankungen am häufigsten mutierten Onkogene. Mutationen in KRAS ermöglichen über die RAS/MAPK-Signalkaskade das Wachstum und die Vermehrung mehrerer Krebsarten.

Die häufigsten KRAS-G12-Mutationen sind G12D (36%), G12C (14%) und G12V (23%).

KRAS-Mutationen galten früher als nicht gezielt behandelbar und nicht therapierbar. Die Wirksamkeit des Medikaments Lumakras mit dem Wirkstoff Sotorasib gegen nichtkleinzellige Lungenkarzinome mit KRAS-G12C-Mutation wurde jedoch nachgewiesen und es erhielt die Zulassung der FDA (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde). Damit wurde Sotorasib im Mai 2021 die erste in den USA zugelassene KRAS-gerichtete Krebsbehandlung.

Dr. Bekaii-Saab erklärte, dass Adagrasib KRAS G12C selektiv und irreversibel hemmt, Krebszellen an Guanosindiphosphat festsetzt und sie inaktiviert. Bei einer Halbwertszeit von 24 Stunden, einer breiten Gewebeverteilung und dosisabhängiger Pharmakokinetik setzt die orale Verabreichung als Tablette in einer Dosis von zweimal täglich 600 mg die Krebszellen Adagrasib-Blutspiegeln oberhalb der Schwelle für die KRAS-Hemmung aus.

Kleine molekulare Inhibitoren und Reduzierer, die auf KRAS-G12-Mutationen abzielen, könnten einen wichtigen Behandlungsfortschritt bei Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas darstellen, für die es nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten gibt. Dr. Bekaii-Saab merkte jedoch an, dass KRAS-Mutationen zwar bei etwa 90% der Pankreaskarzinome auftreten, davon aber nur ungefähr 2% G12C-Mutationen sind.

Adagrasib bei Krebserkrankungen des Magen-Darm-Systems

Dr. Bekaii-Saab stellte Daten der Gruppe 1 der KRYSTAL-1-Studie vor. Gruppe 1 umfasste 30 Patienten mit vorbehandelten GI-Tumoren: 12 mit Pankreasadenokarzinom, 8 mit Gallengangskrebs, 5 mit Appendixkrebs, 2 mit Dünndarmkrebs, 2 mit Krebs des gastroösophagealen Übergangs und 1 mit Speiseröhrenkrebs.

• Das mediane Alter dieser Patienten betrug 65,5 Jahre (Spanne 40-89); 60% waren Männer.
• Der Allgemeinzustand der Patienten war gut [ECOG PS 0 (20%) oder 1 (80%)].
• 17% der Patienten hatten zuvor mindestens 4 systemische Therapielinien erhalten.
• Die Patienten erhielten zweimal täglich 600 mg Adagrasib.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,3 Monate.

Ergebnisse

• Unter 27 hinsichtlich des Ansprechens auswertbaren Patienten betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 41%. Alle 11 Remissionen waren partiell.
• Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 100%.
• Bei 10 Patienten mit Pankreaskrebs betrug die objektive Ansprechrate 50% und die Krankheitskontrollrate 100%. Die mediane Ansprechdauer lag bei 6,97 Monaten und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 6,6 Monaten. Zum Zeitpunkt des Datenstichtags wurden 50% der Patienten weiterbehandelt.
• Für 17 Patienten mit anderen GI-Krebserkrankungen betrug die objektive Ansprechrate 35% und die Krankheitskontrollrate 100%. Das mediane PFS und die mediane Ansprechdauer betrugen jeweils 7,85 Monate. Zum Datenstichtag wurden 65% der Patienten weiterbehandelt.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen jeglichen Grades traten bei 87% der Patienten auf. Am häufigsten waren Übelkeit (50%), Erbrechen (40%), Durchfall (37%) und Müdigkeit (33%).

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3) traten bei 27% der Patienten auf. Die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3 war Müdigkeit (10%). Es gab keine Nebenwirkungen vom Grad 4 oder 5, und behandlungsbedingte Nebenwirkungen führten nicht zum Therapieabbruch.

Resonanz auf die Studie

Untersuchungen zeigten, dass Adagrasib gut vertragen wurde und bei mehreren Tumorarten ein Ansprechen bewirkte. Die aktuelle Auswertung zeigt ermutigende klinische Aktivität von Adagrasib bei vorbehandelten Patienten mit klassischem Pankreaskrebs (duktalem Adenokarzinom) und anderen nicht kolorektalen Tumoren des Magen-Darm-Systems.

Dr. Bekaii-Saab erklärte, dass der Phase-2-Teil der KRYSTAL-1-Studie weiterlaufe und ein erweitertes Zugangsprogramm für vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit KRAS-G12C-Mutation bestehe, die nicht an der Studie teilnehmen können.

Für Patienten, die gegen eine KRAS-G12C-gerichtete Behandlung resistent werden, erweitern sich die Erkenntnisse über mögliche Resistenzmechanismen rasch. Präklinische Studien legen nahe, dass Medikamentenkombinationen einige der häufigsten Resistenzmuster umgehen könnten.

Bei Patienten mit Tumoren mit KRAS-G12C-Mutation ist der Krankheitsverlauf umstritten. Obwohl noch viel darüber zu lernen ist, wie eine KRAS-G12C-gerichtete Therapie am wirksamsten eingesetzt werden kann, lassen die regelmäßigen Aktualisierungen der KRYSTAL-1-Studie große potenzielle Vorteile für Patienten mit einer Vielzahl klinisch schwieriger Tumoren erkennen.