Adagrasib ilə mədə-bağırsaq sistemi xərçənglərində yüzdə 100 xəstəliyə nəzarət göstəricisi

KRAS G12C mutasiyasının kovalent inhibitoru olan adagrasib adlı yeni eksperimental xərçəng dərmanı namizədi ASCO Mədə-bağırsaq (Gİ) Xərçəngləri Simpoziumu 2022də təqdim edilən KRYSTAL-1 tədqiqatındakı təqdimata görə mədə-bağırsaq sistemi xərçəngi xəstələrində %100 xəstəliyə nəzarət göstəricisi təmin etdi.

QEYD: Xəstəliyə nəzarət göstəricisi (Disease COntrol Rate= DCR) klinik fayda göstəricisi kimi də tanınır və irəliləmiş mərhələ xərçəng xəstələrinin daxil edildiyi klinik tədqiqatlarda sınaqdan keçirilən dərmanla əldə edilmiş tam cavab, qismən cavab və stabil xəstəlik göstəricilərinin cəmi kimi müəyyən edilir. 

KRYSTAL-1 irəliləmiş mərhələ solid (orqan) şişləri olan xəstələrdə adagrasibi tək müalicə kimi və ya kombinasiyalarda sınamaq üçün hazırlanmış faza 1/2 klinik tədqiqatıdır.

ASCO GI 2022-də Dr. Tanios Bekaii-Saab kolorektal xərçənglər istisna olmaqla irəliləmiş mərhələ Gİ şişləri olan xəstələrdə adagrasibin aktivliyi və təhlükəsizliyi barədə məlumat verdi.

KRAS və adagrasib

KRAS-ın insan xərçəngində ən yüksək dərəcədə mutasiyaya uğramış onkogenlərdən biri olduğu məlumdur. KRAS mutasiyaları RAS/MAPK siqnal kaskadı vasitəsilə birdən çox xərçəng növünün böyüməsini və çoxalmasını təmin edir.

Ən geniş yayılmış KRAS G12 mutasiyaları G12D (%36), G12C (%14) və G12V-dir (%23).

KRAS mutasiyaları bir vaxtlar hədəflənə və müalicə edilə bilməz sayılırdı, lakin təsiredici maddəsi sotorasib olan Lumakras adlı dərmanın KRAS G12C mutasiyalı qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənglərinə qarşı təsirli olduğu sübut edildi və FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi aldı. Beləliklə, may 2021 tarixində sotorasib ABŞ-da istifadə üçün təsdiqlənən ilk KRAS hədəfli xərçəng müalicəsi oldu.

Dr. Bekaii-Saab adagrasibin KRAS G12C-ni selektiv və geri dönməz inhibə etdiyini, xərçəng hüceyrələrini quanozin difosfatda kilidlədiyini və hüceyrələri təsirsizləşdirdiyini bildirdi. 24 saatlıq yarımparçalanma dövrü, geniş toxuma paylanması və dozadan asılı farmakokinetika ilə gündə iki dəfə 600 mg dozada ağızdan həb şəklində tətbiq xərçəng hüceyrələrini KRAS inhibisiyası həddindən yuxarı qan səviyyələrində adagrasibə məruz qoyur.

KRAS G12 mutasiyalarını hədəfləyən kiçik molekul inhibitorları və azaldıcıları təsirli müalicə seçimləri az olan pankreatik duktal adenokarsinoma kimi xərçənglərdə mühüm müalicə irəliləyişini təmsil edə bilər. Dr. Bekaii-Saab təəssüf ki, KRAS mutasiyalarının mədəaltı vəzi xərçənglərinin təxminən %90-ında baş verməsinə baxmayaraq yalnız təxminən %2-sinin G12C mutasiyaları olduğunu qeyd etdi.

Mədə-bağırsaq sistemi xərçənglərində adagrasib

Dr. Bekaii-Saab KRYSTAL-1 sınağının 1. qrupundan məlumatları təqdim etdi. 1. qrup əvvəllər müalicə almış Gİ şişləri olan 30 xəstəni əhatə edirdi - 12-si pankreatik adenokarsinoma, 8-i öd yolu xərçəngi, 5-i appendiks xərçəngi, 2-si nazik bağırsaq xərçəngi, 2-si qastroezofageal birləşmə xərçəngi və 1-i qida borusu xərçəngi.

• Bu xəstələrin median yaşı 65,5 (aralıq, 40-89) idi və %60-ı kişi idi.
• Xəstələrin ümumi performansı yaxşı [ECOG PS 0 (%20) və ya 1 (%80)] idi.
• Xəstələrin %17-si əvvəllər ən azı 4 xətt sistemik müalicə almışdı.
• Xəstələr gündə iki dəfə 600 mg adagrasib aldılar.
• Median izləmə müddəti 6.3 ay idi.

Nəticələr

• Cavab baxımından qiymətləndirilə bilən 27 xəstə arasında obyektiv cavab göstəricisi (ORR) %41 idi. 11 cavabın hamısı qismən cavablar idi.
• Xəstəliyə nəzarət göstəricisi (DCR) %100 idi.
• Mədəaltı vəzi xərçəngi olan 10 xəstədə obyektiv cavab göstəricisi %50, xəstəliyə nəzarət %100 idi. Median cavab müddəti 6.97 ay, median proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalma (PFS) 6.6 ay idi. Məlumatların kəsilmə nöqtəsində xəstələrin %50-sində müalicə davam edirdi.
• Digər Gİ xərçəngləri olan 17 xəstə üçün obyektiv cavab göstəricisi %35, xəstəliyə nəzarət %100 idi. Median PFS və median cavab müddəti hər ikisi 7,85 ay idi. Məlumatların kəsilmə nöqtəsində xəstələrin %65-ində müalicə davam edirdi.

İstənilən dərəcəli müalicəyə bağlı əlavə təsirlər xəstələrin %87-sində baş verdi. Ən çox ürəkbulanma (%50), qusma (%40), ishal (%37) və yorğunluq (%33) idi.

Ciddi (3. dərəcə) əlavə təsirlər xəstələrin %27-sində baş verdi. Ən geniş yayılmış 3. dərəcəli əlavə təsir yorğunluq idi (%10). 4 və ya 5 dərəcəli əlavə təsir yox idi və müalicə ilə bağlı əlavə təsirlər müalicənin dayandırılmasına səbəb olmadı.

Tədqiqatın əks-sədaları

Araşdırmalar adagrasibin yaxşı tolere edildiyini və birdən çox şiş tipində cavab yaratdığını göstərdi. Mövcud yeniləmə klassik mədəaltı vəzi xərçəngi (duktal adenokarsinoma) və digər kolorektal olmayan mədə-bağırsaq sistemi şişləri olan, əvvəllər müalicə almış xəstələrdə adagrasib üçün ruhlandırıcı klinik aktivlik göstərir.

Dr. Bekaii-Saab KRYSTAL-1 tədqiqatının 2. faza hissəsinin davam etdiyini, əvvəllər müalicə almış, KRAS G12C mutasiyalı irəliləmiş mərhələ solid şişləri olan və tədqiqata qatıla bilməyən xəstələr üçün genişləndirilmiş çıxış proqramı olduğunu qeyd etdi.

KRAS G12C-yə yönəlmiş müalicəyə müqavimət inkişaf etdirən xəstələr üçün potensial müqavimət mexanizmləri haqqında biliklər sürətlə genişlənir. Preklinik tədqiqatlar dərman kombinasiyalarının ən geniş yayılmış müqavimət modellərinin bəzilərindən yan keçə biləcəyini düşündürür.

KRAS G12C mutasiyalı şişləri olan xəstələrdə xərçəngin gedişatı mübahisəlidir. KRAS G12C hədəfli müalicənin ən təsirli necə tətbiq edilə biləcəyi barədə öyrəniləcək çox şey olsa da, KRYSTAL-1 tədqiqatının dövri yeniləmələri klinik baxımdan çətin və çox müxtəlif şişləri olan xəstələr üçün böyük potensial faydalar göstərir.