Adagrasib ile Mide-Bağırsak Sistemi Kanserlerinde Yüzde 100 Hastalık Kontrol Oranı

Adagrasib ile Mide-Bağırsak Sistemi Kanserlerinde Yüzde 100 Hastalık Kontrol Oranı

KRAS G12C mutasyonunun kovalent bir baskılayıcısı olan adagrasib adlı yeni deneysel kanser ilacı adayı, ASCO Gastrointestinal (Gİ) Kanserler Sempozyumu 2022'de sunulan KRYSTAL-1 çalışmasında yapılan bir sunuma göre, gastrointestinal (mide-bağırsak sistemi) kanserli hastalarda %100 hastalık kontrol oranı sağladı.

NOT: Hastalık Kontrol Oranı (Disease COntrol Rate= DCR), klinik fayda oranı olarak da bilinir ve ileri evre kanserli hastaların dahil edildiği klinik çalışmalarda denenen ilaç ile elde edilen tam yanıt, kısmı yanıt ve stabil hastalık oranlarının toplamı olarak tanımlanır. 

KRYSTAL-1, ileri evre solid (organ) tümörleri olan hastalarda adagrasibi tekli-tedavi olarak veya kombinasyonlar halinde test etmek için tasarlanmış bir faz 1/2 klinik çalışmadır.

ASCO GI 2022'de Dr. Tanios Bekaii-Saab, kolorektal kanserler hariç, ileri evre Gİ tümörleri olan hastalarda adagrasibin aktivitesi ve güvenliği hakkında veriler bildirdi.

KRAS ve Adagrasib

KRAS'ın insan kanserinde en yüksek oranda mutasyona uğramış onkogenlerden biri olduğu bilinmektedir. KRAS'taki mutasyonlar, RAS/MAPK sinyal kaskadı yoluyla birden fazla kanser türünün büyümesini ve çoğalmasını sağlar.

kras mutasyonu nedir kanser tedavileri icin onemi 487303

En yaygın KRAS G12 mutasyonları G12D (%36), G12C (%14) ve G12V'dir (%23).

KRAS mutasyonları bir zamanlar hedeflenemez ve tedavi edilemez olarak kabul ediliyordu, ancak sotorasib etken maddeli Lumakras adlı ilacın, KRAS G12C mutasyonuna uğramış küçük hücreli dışı akciğer kanserlerine karşı etkili olduğu kanıtlandı ve FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı aldı. Böylelikle Mayıs 2021'de sotorasib, ABD’de kullanım için onaylanan ilk KRAS hedefli kanser tedavisi oldu.

Dr. Bekaii-Saab, adagrasibin KRAS G12C'yi seçici ve geri dönüşümsüz olarak inhibe ettiğini, kanserli hücreleri guanozin difosfata kilitlediğini ve hücreleri etkisiz hale getirdiğini belirtti. 24 saatlik bir yarılanma ömrü, geniş doku dağılımı ve doza bağımlı farmakokinetik ile günde iki kez 600 mg'lık bir dozda ağızdan hap şeklinde uygulama, kanser hücrelerini KRAS inhibisyonu eşiğinin üzerindeki kan seviyelerinde adagrasibe maruz bırakır.

KRAS G12 mutasyonlarını hedefleyen küçük molekül inhibitörleri ve indirgeyiciler, etkili tedavi seçenekleri az olan pankreas duktal adenokarsinomu gibi kanserlerde önemli bir tedavi gelişmesini temsil edebilir. Dr Bekaii-Saab, ne yazık ki, KRAS mutasyonları pankreas kanserlerinin yaklaşık %90'ında meydana gelmesine rağmen, bunların sadece yaklaşık %2'sinin G12C mutasyonları olduğunu kaydetti.

kras g12c mutasyonu pozitif kanserler 933924

Mide-bağırsak Sistemi Kanserlerinde Adagrasib

Dr Bekaii-Saab, KRYSTAL-1 denemesinin 1. grubundan elde edilen verileri sundu. 1. grup, daha önce tedavi almış Gİ tümörleri olan 30 hastayı içeriyordu - 12'si pankreas adenokarsinomu, 8'i safra yolu kanseri, 5'i apendiks kanseri, 2'si ince bağırsak kanseri, 2'si gastro-özofageal bileşke kanseri ve 1'i özofagus kanseri.

  • Bu hastaların ortanca yaşı 65,5 (aralık, 40-89) idi ve %60'ı erkekti.
  • Hastaların genel performansı iyi [ECOG PS 0 (%20) veya 1 (%80)] idi.
  • Hastaların %17'si önceden en az 4 sıra sistemik tedavi almıştı.
  • Hastalar günde iki kez 600 mg adagrasib aldı.
  • Ortanca takip süresi 6.3 aydı.

Sonuçlar

  • Yanıt açısından değerlendirilebilen 27 hasta arasında objektif yanıt oranı (ORR) %41 idi. 11 yanıtın tümü kısmi yanıtlardı.
  • Hastalık kontrol oranı (DCR) %100 idi.
  • Pankreas kanserli 10 hastada objektif yanıt oranı %50 ve hastalık kontrol oranı %100 idi. Ortanca yanıt süresi 6.97 aydı ve ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) 6.6 aydı. Veri kesme noktasında, hastaların %50'sinde tedavi devam etmekteydi.
  • Diğer Gİ kanserleri olan 17 hasta için objektif yanıt oranı %35 ve hastalık kontrol oranı %100'dü. Ortanca PFS ve ortanca yanıt süresinin ikisi de 7,85 aydı. Veri kesme noktasında hastaların %65'inde tedavi devam etmekteydi.

Herhangi bir derecedeki tedaviye bağlı yan etkiler hastaların %87'sinde meydana geldi. En sık bulantı (%50), kusma (%40), ishal (%37) ve yorgunluk (%33) idi.

Ciddi (3. derece) yan etkiler hastaların %27'sinde meydana geldi. En yaygın 3. derece yan etki yorgunluktu (%10). Derece 4 veya 5 yan etki yoktu ve tedaviyle ilgili yan etkiler tedavinin kesilmesine yol açmadı.

Çalışmanın Yankıları

Araştırmalar, adagrasibin iyi tolere edildiğini ve birden fazla tümör tipinde yanıt ürettiğini gösterdi. Mevcut güncelleme, klasik pankreas kanseri (duktal adenokarsinom) ve diğer kolorektal olmayan mide-bağırsak sistemi tümörleri olan önceden tedavi görmüş hastalarda adagrasib için cesaret verici klinik aktivite göstermektedir.

Dr Bekaii-Saab, KRYSTAL-1 çalışmasının 2. faz bölümünün devam ettiğini ve daha önce tedavi görmüş, KRAS G12C mutasyonlu ileri evre solid tümörleri olan ve araştırmaya katılamayan hastalar için genişletilmiş bir erişim programı olduğunu kaydetti.

KRAS G12C'ye yönelik tedaviye direnç geliştiren hastalar için, potansiyel direnç mekanizmalarına ilişkin bilgiler hızla genişlemektedir. Klinik öncesi çalışmalar, ilaç kombinasyonlarının en yaygın direnç modellerinden bazılarını atlatabileceğini düşündürmektedir.

KRAS G12C mutasyonuna uğramış tümörlere sahip hastalarda, kanserin gidişatı tartışmalıdır. KRAS G12C hedefli tedavinin en etkili şekilde nasıl uygulanabileceği hakkında öğrenilecek çok şey olmasına rağmen, KRYSTAL-1 çalışmasının periyodik güncellemeleri, klinik olarak zorlu çok çeşitli tümörleri olan hastalar için büyük potansiyel faydalar önermektedir.

1. Bekaii-Saab TS, Spira AI, Yaeger R, et al. KRYSTAL-1: Updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation. Presented at ASCO GI 2022; January 20-22, 2022. Abstract 519.

2. Rosen N. Finally, effective inhibitors of mutant KRAS. N Engl J Med. 2021; 384:2447 2449. doi:10.1056/NEJMe2107884

3. Lu S, Jang H, Nussinov R, Zhang J. The structural basis of oncogenic mutations G12, G13 and Q61 in small GTPase K-Ras4B. Sci Rep. 2016;6:21949. doi:10.1038/srep21949

4. FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News Release. US Food and Drug Administration. Published May 28, 2021. Accessed February 2, 2022.

5. Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167

6. Nollman FI, Ruess DA. Targeting mutant KRAS in pancreatic cancer: Futile or promising? Biomedicines. 2020;8(8):281. doi:10.3390/biomedicines8080281

7. Janne PA, Rybkin II, Spira A, et al. KRYSTAL-1: Updated safety and efficacy data with adagrasib (MRTX849) in NSCLC with KRASG12C mutation from a phase 1/2 study. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31076-5

8. Johnson ML, Ou SHI, Barve M, et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31077-7

9. Lyss A. KRAS G12C mutations in metastatic colorectal cancer: Questions remain. Cancer Therapy Advisor. Published July 30, 2021. Accessed February 2, 2022.

Sağlık ve Mutlulukla Kalın...

Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.

Kanser tanısına sahip bir hasta için online muayene randevusu hakkında bilgi almak için aşağıdaki formu doldurabilirsiniz.


İlgili Haberleri


Sarkom Tedavisinde Organoid Devrimi – Hızlı ve Kişiye Özgü İlaç Testi

Sarkom Tedavisinde Organoid Devrimi – Hızlı ve Kişiye Özgü İlaç Testi

Kanser tedavisinde kişiselleştirilmiş yaklaşımlar, her hastanın genetik yapısına ve tümör özelliklerine uygun tedavi stratejileri geliştirilmesi açısından...

Popüler Zayıflama İğneleri, Şimdi de Kanser Tedavisi için Deneniyor

Popüler Zayıflama İğneleri, Şimdi de Kanser Tedavisi için Deneniyor

Son yıllarda kilo verme ilaçlarına olan talep hızla artıyor. Özellikle semaglutid (Wegovy) ve tirzepatid (Zepbound, Mounjaro)...

Plevral Mezotelyoma (Akciğer Zarı Kanseri) için Dendritik Hücre Tedavisi

Plevral Mezotelyoma (Akciğer Zarı Kanseri) için Dendritik Hücre Tedavisi

Akciğerlerimiz plevra olarak adlandırılan iki katmanlı bir zar ile kaplıdır (bakınız aşağıdaki görsel). Plevranın arasında az miktarda sıvı...

15 ve Üzeri Beyin Metastazını Tedavi Etmek İçin Stereotaktik Radyocerrahi?

15 ve Üzeri Beyin Metastazını Tedavi Etmek İçin Stereotaktik Radyocerrahi?

Sterotaktik radyocerrahi (SRS), yüksek dozda radyasyonu doğrudan tümöre yönlendirerek çevre sağlıklı dokuya zararı en aza indirerek...

Hakkımda

Özgeçmişim, kanser tanı ve tedavisine dair çalışmalarım ve ilgi alanlarım için tıklayın.

Prof. Dr. Mustafa Özdoğan Hakkında