Rată de control al bolii de 100 la sută cu adagrasib în cancerele gastrointestinale

Pentru mutația KRAS G12C, adagrasib, un nou candidat experimental la un medicament oncologic care o inhibă covalent, a obținut, potrivit unei prezentări la Simpozionul ASCO de Cancere Gastrointestinale (Gİ) 2022, cu date din studiul KRYSTAL-1, la pacienți cu cancere gastrointestinale (ale sistemului digestiv), o rată de control al bolii de 100%.

NOTĂ: Rata de control al bolii (Disease COntrol Rate = DCR), cunoscută și drept rată de beneficiu clinic, este definită ca suma ratelor obținute cu medicamentul testat în studiile clinice care includ pacienți cu cancer avansat: răspuns complet, răspuns parțial și boală stabilă. 

KRYSTAL-1 este conceput pentru a testa adagrasibul ca monoterapie sau în combinații la pacienți cu tumori solide (de organ) avansate și este un studiu clinic de fază 1/2.

La ASCO GI 2022, Dr. Tanios Bekaii-Saab a prezentat, cu excepția cancerelor colorectale, date despre activitatea și siguranța adagrasibului la pacienții cu tumori Gİ avansate.

KRAS și adagrasib

Se știe că KRAS este una dintre oncogenele cu cea mai mare frecvență a mutațiilor în cancerul uman. Mutațiile KRAS permit creșterea și proliferarea mai multor tipuri de cancer prin cascada de semnalizare RAS/MAPK.

Cele mai frecvente mutații KRAS G12 sunt G12D (36%), G12C (14%) și G12V (23%).

Mutațiile KRAS erau considerate cândva imposibil de țintit și de tratat, dar medicamentul Lumakras, cu substanța activă sotorasib s-a dovedit eficient împotriva cancerelor pulmonare fără celule mici cu mutația KRAS G12C și a primit aprobarea FDA (Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente). Astfel, în mai 2021, sotorasib a devenit primul tratament oncologic care țintește KRAS aprobat pentru utilizare în SUA.

Dr. Bekaii-Saab a precizat că adagrasib inhibă selectiv și ireversibil KRAS G12C, blocând celulele canceroase în guanozin-difosfat și inactivându-le. Având un timp de înjumătățire de 24 de ore, o distribuție tisulară amplă și o farmacocinetică dependentă de doză, administrarea orală sub formă de comprimate, la o doză de 600 mg de două ori pe zi, expune celulele canceroase la adagrasib la concentrații sanguine peste pragul de inhibare a KRAS.

Inhibitorii cu molecule mici și agenții reducători care țintesc mutațiile KRAS G12 ar putea reprezenta un progres terapeutic important în cancere cu puține opțiuni eficiente, precum adenocarcinomul ductal pancreatic. Dr. Bekaii-Saab a remarcat că, din păcate, deși mutațiile KRAS apar în aproximativ 90% dintre cancerele pancreatice, numai aproximativ 2% dintre acestea sunt mutații G12C.

Adagrasib în cancerele gastrointestinale

Dr. Bekaii-Saab a prezentat datele din grupul 1 al studiului KRYSTAL-1. Grupul 1 a inclus 30 de pacienți cu tumori Gİ tratate anterior: 12 cu adenocarcinom pancreatic, 8 cu cancer al căilor biliare, 5 cu cancer apendicular, 2 cu cancer de intestin subțire, 2 cu cancer al joncțiunii gastroesofagiene și 1 cu cancer esofagian.

• Vârsta mediană a acestor pacienți era de 65,5 ani (interval, 40-89), iar 60% erau bărbați.
• Starea generală de performanță a pacienților era bună [ECOG PS 0 (20%) sau 1 (80%)].
• 17% dintre pacienți primiseră anterior cel puțin 4 linii de tratament sistemic.
• Pacienții au primit 600 mg de adagrasib de două ori pe zi.
• Durata mediană de urmărire a fost de 6,3 luni.

Rezultate

• În rândul celor 27 de pacienți evaluabili pentru răspuns, rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 41%. Toate cele 11 răspunsuri au fost parțiale.
• Rata de control al bolii (DCR) a fost de 100%.
• La cei 10 pacienți cu cancer pancreatic, rata de răspuns obiectiv a fost de 50%, iar rata de control al bolii, de 100%. Durata mediană a răspunsului a fost de 6,97 luni, iar supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) a fost de 6,6 luni. La momentul închiderii datelor, 50% dintre pacienți continuau tratamentul.
• Pentru cei 17 pacienți cu alte cancere Gİ, rata de răspuns obiectiv a fost de 35%, iar rata de control al bolii, de 100%. Atât PFS mediană, cât și durata mediană a răspunsului au fost de 7,85 luni. La momentul închiderii datelor, 65% dintre pacienți continuau tratamentul.

Reacții adverse legate de tratament, de orice grad, au apărut la 87% dintre pacienți. Cele mai frecvente au fost greața (50%), vărsăturile (40%), diareea (37%) și oboseala (33%).

Reacții adverse grave (de gradul 3) au apărut la 27% dintre pacienți. Cea mai frecventă reacție adversă de gradul 3 a fost oboseala (10%). Nu au existat reacții adverse de gradul 4 sau 5, iar reacțiile adverse legate de tratament nu au dus la întreruperea tratamentului.

Implicațiile studiului

Cercetările au arătat că adagrasib este bine tolerat și produce răspunsuri în mai multe tipuri de tumori. Actualizarea de față arată o activitate clinică încurajatoare pentru adagrasib la pacienți tratați anterior, cu cancer pancreatic clasic (adenocarcinom ductal) și alte tumori gastrointestinale non-colorectale.

Dr. Bekaii-Saab a precizat că partea de fază 2 a studiului KRYSTAL-1 este în curs și că există un program de acces extins pentru pacienții tratați anterior, cu tumori solide avansate cu mutația KRAS G12C, care nu pot participa la studiu.

Pentru pacienții care dezvoltă rezistență la tratamentul ce țintește KRAS G12C, informațiile despre posibilele mecanisme de rezistență se extind rapid. Studiile preclinice sugerează că asocierile de medicamente pot depăși unele dintre cele mai frecvente modele de rezistență.

La pacienții cu tumori care au mutația KRAS G12C, evoluția cancerului este controversată. Deși mai sunt multe de învățat despre administrarea cât mai eficientă a terapiei care țintește KRAS G12C, actualizările periodice ale studiului KRYSTAL-1 sugerează beneficii potențiale mari pentru pacienți cu o varietate de tumori dificil de tratat clinic.