Адаграсиб: контроль заболевания у 100 процентов пациентов с опухолями ЖКТ

Для мутации KRAS G12C разработан новый экспериментальный противораковый препарат-кандидат адаграсиб — ковалентный ингибитор этой мишени. На симпозиуме ASCO по желудочно-кишечным (GI) опухолям 2022 представили результаты KRYSTAL-1. У пациентов с желудочно-кишечными опухолями адаграсиб обеспечил 100% частоту контроля заболевания при лечении.

ПРИМЕЧАНИЕ: Частота контроля заболевания (Disease COntrol Rate = DCR), также известная как частота клинической пользы, определяется как сумма частот полного ответа, частичного ответа и стабилизации заболевания при применении исследуемого препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с распространённым раком. 

KRYSTAL-1 предназначено для оценки адаграсиба в монотерапии или комбинациях у пациентов с распространёнными солидными опухолями органов. Оно представляет собой клиническое исследование фаз 1/2.

На ASCO GI 2022 доктор Таниос Бекаи-Сааб сообщил, что колоректальный рак был исключён из группы пациентов с распространёнными желудочно-кишечными опухолями, для которых представлены данные об активности и безопасности адаграсиба.

KRAS и адаграсиб

Известно, что KRAS — один из наиболее часто мутирующих при раке человека онкогенов. Мутации KRAS обеспечивают рост и размножение различных типов опухолей через сигнальный каскад RAS/MAPK.

Наиболее распространённые мутации KRAS G12 — G12D (36%), G12C (14%) и G12V (23%).

Когда-то мутации KRAS считались недоступными для таргетного воздействия и лечения, однако Lumakras с действующим веществом соторасиб продемонстрировал эффективность при немелкоклеточном раке лёгкого с мутацией KRAS G12C и получил одобрение FDA — Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Таким образом, в мае 2021 года соторасиб стал первым препаратом, нацеленным на KRAS, одобренным для применения в США.

Доктор Бекаи-Сааб отметил, что адаграсиб избирательно и необратимо ингибирует KRAS G12C, фиксируя раковые клетки в состоянии с гуанозиндифосфатом и инактивируя их. При периоде полувыведения 24 часа, широком распределении в тканях и дозозависимой фармакокинетике пероральный приём таблеток в дозе 600 mg дважды в день обеспечивает воздействие адаграсиба на раковые клетки при концентрациях в крови выше порога ингибирования KRAS.

Низкомолекулярные ингибиторы и деградеры, нацеленные на мутации KRAS G12, могут стать важным достижением в лечении таких опухолей, как протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, для которой эффективных вариантов лечения мало. Доктор Бекаи-Сааб отметил, что, к сожалению, хотя мутации KRAS встречаются примерно в 90% случаев рака поджелудочной железы, лишь около 2% из них представляют собой мутации G12C.

Адаграсиб при желудочно-кишечных опухолях

Доктор Бекаи-Сааб представил данные 1 группы KRYSTAL-1. В 1 группу вошли 30 ранее леченных пациентов с желудочно-кишечными опухолями: 12 с аденокарциномой поджелудочной железы, 8 с раком желчевыводящих путей, 5 с раком аппендикса, 2 с раком тонкой кишки, 2 с раком гастроэзофагеального перехода и 1 с раком пищевода.

• Медиана возраста составила 65,5 года (диапазон 40-89); 60% были мужчинами.
• Общее функциональное состояние пациентов было хорошим: ECOG PS 0 (20%) или 1 (80%).
• Ранее 17% пациентов получили как минимум 4 линии системного лечения.
• Пациенты принимали адаграсиб в дозе 600 mg два раза в день.
• Медиана наблюдения составила 6.3 месяца.

Результаты

• Среди 27 пациентов, у которых можно было оценить ответ, частота объективного ответа (ORR) составила 41%. Все 11 ответов были частичными.
• Частота контроля заболевания (DCR) составила 100%.
• У 10 пациентов с раком поджелудочной железы частота объективного ответа составила 50%, а частота контроля заболевания — 100%. Медиана продолжительности ответа составила 6.97 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 6.6 месяца. На момент среза данных 50% пациентов продолжали лечение.
• У 17 пациентов с другими желудочно-кишечными опухолями частота объективного ответа составила 35%, а частота контроля заболевания — 100%. Медиана PFS и медиана продолжительности ответа составляли по 7,85 месяца. На момент среза данных 65% пациентов продолжали лечение.

Связанные с лечением нежелательные явления любой степени возникли у 87% пациентов. Чаще всего отмечались тошнота (50%), рвота (40%), диарея (37%) и утомляемость (33%).

Тяжёлые нежелательные явления 3 степени возникли у 27% пациентов. Наиболее частым нежелательным явлением 3 степени была утомляемость (10%). Нежелательных явлений 4 или 5 степени не было, и связанные с лечением явления не приводили к его прекращению.

Значение исследования

Исследования показали, что адаграсиб хорошо переносится и вызывает ответы при нескольких типах опухолей. Представленное обновление демонстрирует обнадёживающую клиническую активность адаграсиба у ранее леченных пациентов с классическим раком поджелудочной железы — протоковой аденокарциномой — и другими неколоректальными желудочно-кишечными опухолями.

Доктор Бекаи-Сааб отметил, что часть исследования KRYSTAL-1 фазы 2 продолжается и существует программа расширенного доступа для ранее леченных пациентов с распространёнными солидными опухолями с мутацией KRAS G12C, которые не могут участвовать в исследовании.

Для пациентов, у которых возникает устойчивость к терапии, нацеленной на KRAS G12C, быстро расширяются знания о потенциальных механизмах резистентности. Доклинические исследования позволяют предположить, что комбинации препаратов могут преодолевать некоторые из наиболее распространённых моделей устойчивости.

Прогноз у пациентов с опухолями с мутацией KRAS G12C остаётся предметом обсуждения. Хотя ещё многое предстоит узнать об оптимальном применении терапии, нацеленной на KRAS G12C, периодические обновления KRYSTAL-1 указывают на большой потенциальный выигрыш для пациентов с широким спектром клинически сложных опухолей.