ადაგრასიბით კუჭ-ნაწლავის სისტემის კიბოებში დაავადების კონტროლის 100-პროცენტიანი მაჩვენებელი
ამ სტატიაში
KRAS G12C მუტაციის კოვალენტურმა ინჰიბიტორმა, კიბოს ახალი ექსპერიმენტული პრეპარატის კანდიდატმა ადაგრასიბმა, ASCO-ს გასტროინტესტინური (Gİ) კიბოების სიმპოზიუმი 2022-ზე წარდგენილი KRYSTAL-1 კვლევის პრეზენტაციის მიხედვით, გასტროინტესტინური (კუჭ-ნაწლავის სისტემის) კიბოს მქონე პაციენტებში დაავადების კონტროლის 100%-იან მაჩვენებელს მიაღწია.
შენიშვნა: დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი (Disease COntrol Rate= DCR), რომელსაც კლინიკური სარგებლის მაჩვენებელსაც უწოდებენ, გვიანი სტადიის კიბოს მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში საცდელი პრეპარატით მიღებული სრული პასუხის, ნაწილობრივი პასუხისა და სტაბილური დაავადების მაჩვენებლების ჯამად განისაზღვრება.
KRYSTAL-1 გვიანი სტადიის სოლიდური (ორგანოთა) სიმსივნეების მქონე პაციენტებში ადაგრასიბის მონოთერაპიად ან კომბინაციებში შესამოწმებლად დაგეგმილი ფაზის 1/2 კლინიკური კვლევაა.
ASCO GI 2022-ზე დოქტორმა Tanios Bekaii-Saab-მა კოლორექტალური კიბოების გარდა, გვიანი სტადიის Gİ სიმსივნეების მქონე პაციენტებში ადაგრასიბის აქტივობისა და უსაფრთხოების მონაცემები წარმოადგინა.
KRAS და ადაგრასიბი
ცნობილია, რომ KRAS ადამიანის კიბოში ყველაზე ხშირად მუტირებული ონკოგენებიდან ერთ-ერთია. KRAS-ის მუტაციები RAS/MAPK სასიგნალო კასკადით კიბოს სხვადასხვა სახეობის ზრდასა და გამრავლებას განაპირობებს.
ყველაზე გავრცელებული KRAS G12 მუტაციებია G12D (36%), G12C (14%) და G12V (23%).
ერთ დროს KRAS-ის მუტაციები სამიზნედ მიუწვდომლად და უმკურნალოდ ითვლებოდა, თუმცა სოტორასიბის შემცველი Lumakras პრეპარატის ეფექტიანობა KRAS G12C მუტაციის მქონე არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს წინააღმდეგ დადასტურდა და მან FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის) დამტკიცება მიიღო. ამგვარად, 2021 წლის მაისში სოტორასიბი აშშ-ში გამოყენებისთვის დამტკიცებული პირველი KRAS-მიზნობრივი კიბოს მკურნალობა გახდა.
დოქტორმა Bekaii-Saab-მა აღნიშნა, რომ ადაგრასიბი KRAS G12C-ს შერჩევითად და შეუქცევადად თრგუნავს, კიბოს უჯრედებს გუანოზინდიფოსფატთან ჩაკეტავს და მათ უმოქმედოს ხდის. ნახევარდაშლის 24-საათიანი პერიოდით, ქსოვილებში ფართო განაწილებითა და დოზაზე დამოკიდებული ფარმაკოკინეტიკით, დღეში ორჯერ 600 mg დოზის პერორალურად, აბის სახით მიღება კიბოს უჯრედებს ადაგრასიბის ისეთ სისხლის დონეებთან აქცევს, რომლებიც KRAS-ის ინჰიბირების ზღურბლს აღემატება.
KRAS G12 მუტაციების სამიზნე მცირე მოლეკულური ინჰიბიტორები და დამშლელები შეიძლება მნიშვნელოვანი წინსვლა იყოს პანკრეასის სადინროვანი ადენოკარცინომის მსგავს კიბოებში, სადაც ეფექტიანი ვარიანტები ცოტაა. დოქტორმა Bekaii-Saab-მა აღნიშნა, რომ სამწუხაროდ, პანკრეასის კიბოების დაახლოებით 90%-ში KRAS მუტაციის მიუხედავად, მათგან მხოლოდ დაახლოებით 2% არის G12C მუტაცია.
ადაგრასიბი კუჭ-ნაწლავის სისტემის კიბოებში
დოქტორმა Bekaii-Saab-მა KRYSTAL-1 კვლევის 1-ლი ჯგუფის მონაცემები წარმოადგინა. 1-ლი ჯგუფი მოიცავდა მანამდე ნამკურნალებ 30 პაციენტს Gİ სიმსივნეებით: 12-ს პანკრეასის ადენოკარცინომა ჰქონდა, 8-ს სანაღვლე გზების კიბო, 5-ს აპენდიქსის კიბო, 2-ს წვრილი ნაწლავის კიბო, 2-ს გასტროეზოფაგური შეერთების კიბო და 1-ს საყლაპავის კიბო.
- მედიანური ასაკი 65,5 წელი იყო (დიაპაზონი: 40-89) და 60% მამაკაცი იყო.
- პაციენტების ზოგადი ფუნქციური მდგომარეობა კარგი იყო [ECOG PS 0 (20%) ან 1 (80%)].
- პაციენტების 17%-ს მანამდე სისტემური მკურნალობის სულ მცირე 4 ხაზი ჰქონდა მიღებული.
- პაციენტები დღეში ორჯერ 600 mg ადაგრასიბს იღებდნენ.
- დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 6,3 თვე იყო.
შედეგები
- პასუხის შესაფასებლად ვარგის 27 პაციენტში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) 41% იყო. ყველა 11 პასუხი ნაწილობრივი იყო.
- დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი (DCR) 100% იყო.
- პანკრეასის კიბოს მქონე 10 პაციენტში ობიექტური პასუხი 50%, ხოლო დაავადების კონტროლი 100% იყო. პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 6,97 თვე, მედიანური პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) კი 6,6 თვე იყო. მონაცემების შეწყვეტის მომენტში პაციენტების 50% მკურნალობას განაგრძობდა.
- სხვა Gİ კიბოების მქონე 17 პაციენტში ობიექტური პასუხი 35%, ხოლო დაავადების კონტროლი 100% იყო. როგორც მედიანური PFS, ისე პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 7,85 თვე იყო. მონაცემების შეწყვეტის მომენტში პაციენტების 65% მკურნალობას განაგრძობდა.
ნებისმიერი ხარისხის მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები პაციენტების 87%-ში აღინიშნა. ყველაზე ხშირი იყო გულისრევა (50%), ღებინება (40%), დიარეა (37%) და დაღლილობა (33%).
მძიმე (მე-3 ხარისხის) გვერდითი მოვლენები პაციენტების 27%-ში აღინიშნა. ყველაზე ხშირი მე-3 ხარისხის მოვლენა დაღლილობა იყო (10%). მე-4 ან მე-5 ხარისხის მოვლენები არ ყოფილა და მკურნალობასთან დაკავშირებულ მოვლენებს მისი შეწყვეტა არ გამოუწვევია.
კვლევის გამოხმაურება
კვლევებმა აჩვენა, რომ ადაგრასიბი კარგად გადაიტანებოდა და სიმსივნის რამდენიმე ტიპში პასუხს იწვევდა. ეს განახლება მანამდე ნამკურნალებ პაციენტებში კლასიკური პანკრეასის კიბოთი (სადინროვანი ადენოკარცინომით) და სხვა არაკოლორექტალური კუჭ-ნაწლავის სიმსივნეებით ადაგრასიბის იმედისმომცემ კლინიკურ აქტივობას აჩვენებს.
დოქტორმა Bekaii-Saab-მა აღნიშნა, რომ KRYSTAL-1 კვლევის ფაზა 2-ის ნაწილი გრძელდება და არსებობს გაფართოებული წვდომის პროგრამა მანამდე ნამკურნალები პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ გვიანი სტადიის KRAS G12C მუტაციის მქონე სოლიდური სიმსივნეები და კვლევაში ვერ ერთვებიან.
KRAS G12C-მიზნობრივი მკურნალობისადმი რეზისტენტობის მქონე პაციენტებისთვის შესაძლო რეზისტენტობის მექანიზმების შესახებ ცოდნა სწრაფად ფართოვდება. პრეკლინიკური კვლევები მიუთითებს, რომ პრეპარატების კომბინაციებმა შეიძლება ყველაზე გავრცელებული რეზისტენტობის ზოგი მოდელი გადალახოს.
KRAS G12C მუტაციის მქონე სიმსივნეებში დაავადების მიმდინარეობა სადავოა. მიუხედავად იმისა, რომ KRAS G12C-მიზნობრივი თერაპიის ყველაზე ეფექტიან გამოყენებაზე ბევრი რამ ჯერ კიდევ შესასწავლია, KRYSTAL-1-ის პერიოდული განახლებები კლინიკურად რთული, მრავალფეროვანი სიმსივნეების მქონე პაციენტებისთვის მნიშვნელოვან შესაძლო სარგებელზე მიუთითებს.
წყაროები
2. Rosen N. Finally, effective inhibitors of mutant KRAS. N Engl J Med. 2021; 384:2447 2449. doi:10.1056/NEJMe2107884
3. Lu S, Jang H, Nussinov R, Zhang J. The structural basis of oncogenic mutations G12, G13 and Q61 in small GTPase K-Ras4B. Sci Rep. 2016;6:21949. doi:10.1038/srep21949
4. FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News Release. US Food and Drug Administration. Published May 28, 2021. Accessed February 2, 2022.
5. Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167
6. Nollman FI, Ruess DA. Targeting mutant KRAS in pancreatic cancer: Futile or promising? Biomedicines. 2020;8(8):281. doi:10.3390/biomedicines8080281
7. Janne PA, Rybkin II, Spira A, et al. KRYSTAL-1: Updated safety and efficacy data with adagrasib (MRTX849) in NSCLC with KRASG12C mutation from a phase 1/2 study. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31076-5
8. Johnson ML, Ou SHI, Barve M, et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31077-7
9. Lyss A. KRAS G12C mutations in metastatic colorectal cancer: Questions remain. Cancer Therapy Advisor. Published July 30, 2021. Accessed February 2, 2022.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.