نرخ کنترل بیماری 100 درصدی با آداگراسیب در سرطان‌های دستگاه گوارش
در این مقاله
جهش KRAS G12C هدف مهارکننده کووالانسی جدیدی به نام آداگراسیب، یک داروی آزمایشی کاندیدای درمان سرطان، است. براساس ارائه‌ای در سمپوزیوم سرطان‌های گوارشی ASCO (GI) 2022 از مطالعه KRYSTAL-1، این دارو در بیماران مبتلا به سرطان‌های گوارشی (دستگاه معده و روده)، نرخ کنترل بیماری %100 ایجاد کرد.
یادداشت: نرخ کنترل بیماری (Disease COntrol Rate= DCR)، که نرخ منفعت بالینی نیز نامیده می‌شود، در کارآزمایی‌های بالینی شامل بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته، مجموع نرخ‌های به‌دست‌آمده با داروی مورد آزمایش، یعنی پاسخ کامل, پاسخ جزئی و بیماری پایدار تعریف می‌شود.
KRYSTAL-1 برای آزمایش آداگراسیب به‌عنوان تک‌درمانی یا در ترکیب‌ها، در بیماران مبتلا به تومورهای جامد (اندام‌ها) در مرحله پیشرفته طراحی شده و یک کارآزمایی بالینی فاز 1/2 است.
در ASCO GI 2022، دکتر Tanios Bekaii-Saab، سرطان‌های کولورکتال را مستثنا کرد و داده‌هایی درباره فعالیت و ایمنی آداگراسیب در بیماران دارای تومورهای گوارشی پیشرفته گزارش کرد.
KRAS و آداگراسیب
KRAS به‌عنوان یکی از پرجهش‌ترین انکوژن‌ها در سرطان انسان شناخته می‌شود. جهش‌های KRAS از طریق آبشار پیام‌رسانی RAS/MAPK، رشد و تکثیر چندین نوع سرطان را امکان‌پذیر می‌کنند.
شایع‌ترین جهش‌های KRAS G12 عبارت‌اند از G12D (%36)، G12C (%14) و G12V (%23).
زمانی جهش‌های KRAS غیرقابل هدف‌گیری و غیرقابل درمان تلقی می‌شدند، اما Lumakras با ماده فعال سوتوراسیب دارویی است که اثربخشی آن بر سرطان ریه غیرسلول‌کوچک دارای جهش KRAS G12C اثبات شد و تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را گرفت. بدین‌ترتیب سوتوراسیب در مه 2021 نخستین درمان سرطان هدف‌گیرنده KRAS شد که برای مصرف در آمریکا تأیید شده بود.
دکتر Bekaii-Saab گفت آداگراسیب به‌طور انتخابی و برگشت‌ناپذیر KRAS G12C را مهار می‌کند، سلول‌های سرطانی را در حالت گوانوزین دی‌فسفات قفل و غیرفعال می‌کند. با نیمه‌عمر 24 ساعته، توزیع بافتی گسترده و فارماکوکینتیک وابسته به دوز، مصرف خوراکی دارو به‌شکل قرص با دوز 600 mg دو بار در روز، سلول‌های سرطانی را در معرض آداگراسیب با سطح خونی بالاتر از آستانه مهار KRAS قرار می‌دهد.
مهارکننده‌ها و تخریب‌کننده‌های مولکول‌کوچکِ هدف‌گیرنده جهش‌های KRAS G12 ممکن است پیشرفت مهمی در درمان سرطان‌هایی مانند آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس باشند که گزینه‌های درمانی مؤثر اندکی دارند. دکتر Bekaii-Saab خاطرنشان کرد متأسفانه با اینکه جهش‌های KRAS در حدود %90 سرطان‌های پانکراس رخ می‌دهند، فقط حدود %2 آن‌ها جهش G12C هستند.
آداگراسیب در سرطان‌های دستگاه گوارش
دکتر Bekaii-Saab داده‌های گروه 1 کارآزمایی KRYSTAL-1 را ارائه کرد. گروه 1 شامل 30 بیمار با تومورهای گوارشی قبلاً درمان‌شده بود: 12 نفر آدنوکارسینوم پانکراس، 8 نفر سرطان مجاری صفراوی، 5 نفر سرطان آپاندیس، 2 نفر سرطان روده باریک، 2 نفر سرطان محل اتصال معده و مری و 1 نفر سرطان مری داشتند.
- میانه سن این بیماران 65,5 سال (دامنه 40-89) بود و %60 مرد بودند.
- وضعیت عملکرد عمومی بیماران خوب بود [ECOG PS 0 (%20) یا 1 (%80)].
- پیش‌تر %17 بیماران دست‌کم 4 خط درمان سیستمیک دریافت کرده بودند.
- بیماران روزانه دو بار 600 mg آداگراسیب دریافت کردند.
- میانه مدت پیگیری 6.3 ماه بود.
نتایج
- در میان 27 بیمار قابل ارزیابی از نظر پاسخ، نرخ پاسخ عینی (ORR) برابر %41 بود. همه 11 پاسخ، جزئی بودند.
- نرخ کنترل بیماری (DCR) برابر %100 بود.
- در 10 بیمار مبتلا به سرطان پانکراس، نرخ پاسخ عینی %50 و نرخ کنترل بیماری %100 بود. میانه مدت پاسخ 6.97 ماه و میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) 6.6 ماه بود. هنگام قطع داده‌ها، درمان در %50 بیماران ادامه داشت.
- در 17 بیمار مبتلا به دیگر سرطان‌های گوارشی، نرخ پاسخ عینی %35 و نرخ کنترل بیماری %100 بود. میانه PFS و میانه مدت پاسخ هر دو 7,85 ماه بود. هنگام قطع داده‌ها، درمان در %65 بیماران ادامه داشت.
عوارض مرتبط با درمان با هر درجه‌ای در %87 بیماران رخ داد. شایع‌ترین آن‌ها تهوع (%50)، استفراغ (%40)، اسهال (%37) و خستگی (%33) بودند.
عوارض شدید (درجه 3) در %27 بیماران رخ داد. شایع‌ترین عارضه درجه 3 خستگی (%10) بود. عارضه درجه 4 یا 5 وجود نداشت و عوارض مرتبط با درمان باعث قطع درمان نشدند.
بازتاب مطالعه
پژوهش‌ها نشان دادند آداگراسیب به‌خوبی تحمل می‌شود و در چندین نوع تومور پاسخ ایجاد می‌کند. این به‌روزرسانی، فعالیت بالینی امیدوارکننده‌ای از آداگراسیب در بیماران قبلاً درمان‌شده دارای سرطان کلاسیک پانکراس (آدنوکارسینوم مجرایی) و دیگر تومورهای گوارشی غیرکولورکتال نشان می‌دهد.
دکتر Bekaii-Saab گفت مطالعه KRYSTAL-1 در بخش فاز 2 ادامه دارد و برای بیماران دارای تومورهای جامد پیشرفته با جهش KRAS G12C که قبلاً درمان شده‌اند و امکان شرکت در پژوهش را ندارند، برنامه دسترسی گسترده وجود دارد.
در بیمارانی که به درمان هدف‌گیرنده KRAS G12C مقاوم می‌شوند، دانش درباره سازوکارهای احتمالی مقاومت به‌سرعت گسترش می‌یابد. مطالعات پیش‌بالینی حاکی از آن‌اند که ترکیب داروها ممکن است بر برخی از شایع‌ترین الگوهای مقاومت غلبه کند.
سیر سرطان در بیماران دارای تومور با جهش KRAS G12C مورد بحث است. گرچه درباره مؤثرترین شیوه کاربرد درمان هدف‌گیرنده KRAS G12C هنوز نکات بسیاری باید آموخت، به‌روزرسانی‌های دوره‌ای مطالعه KRYSTAL-1 از فواید بالقوه بزرگ برای بیمارانی با طیف گسترده‌ای از تومورهای بالینی دشوار حکایت دارند.
منابع
2. Rosen N. Finally, effective inhibitors of mutant KRAS. N Engl J Med. 2021; 384:2447 2449. doi:10.1056/NEJMe2107884
3. Lu S, Jang H, Nussinov R, Zhang J. The structural basis of oncogenic mutations G12, G13 and Q61 in small GTPase K-Ras4B. Sci Rep. 2016;6:21949. doi:10.1038/srep21949
4. FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. اطلاعیه خبری. US Food and Drug Administration. انتشار May 28, 2021. دسترسی February 2, 2022.
5. Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, و همکاران. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1167
6. Nollman FI, Ruess DA. Targeting mutant KRAS in pancreatic cancer: Futile or promising? Biomedicines. 2020;8(8):281. doi:10.3390/biomedicines8080281
7. Janne PA, Rybkin II, Spira A, و همکاران. KRYSTAL-1: Updated safety and efficacy data with adagrasib (MRTX849) in NSCLC with KRASG12C mutation from a phase 1/2 study. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31076-5
8. Johnson ML, Ou SHI, Barve M, و همکاران. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with colorectal cancer (CRC) and other solid tumors harboring a KRAS G12C mutation. Eur J Cancer. 2020;138(supp 2)S1-S2. doi:https://doi.org/10.1016/S0959-8049(20)31077-7
9. Lyss A. KRAS G12C mutations in metastatic colorectal cancer: Questions remain. Cancer Therapy Advisor. انتشار July 30, 2021. دسترسی February 2, 2022.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.