أدوية الجيل الجديد واعدة لعلاج سرطان الرئة الإيجابي لطفرة ROS1 في المرحلة 4.

هذا العام بين 23-26 سبتمبر 2018، في تورونتو بكندا في المؤتمر العالمي 19. لسرطان الرئة، أُعلن لدى الإيجابيين لطفرة ROS1 من مرضى المرحلة 4. من سرطان الرئة أن إنتريكتينيب, لورلاتينيب و ريبوتريكتينيب وأدوية أخرى من الجيل الجديد حققت معدلات استجابة مرتفعة ونتائج بقاء أطول.

كما هو معروف يُدرس سرطان الرئة ضمن مجموعتين رئيسيتين: صغير الخلايا و سرطان الرئة غير صغير الخلايا ويمثل غير صغير الخلايا معظم سرطانات الرئة (%80-85). الطفرة تستهدف التغيرات الجينية كهذه الأدوية الذكية ولم تثبت فعاليتها وتحصل على موافقة الاستخدام حتى الآن إلا في سرطان الرئة غير صغير الخلايا. ويظهر الشكل أدناه التغيرات الجينية المرتبطة بسرطان الرئة والمتوافرة أدوية ذكية لها:

من هذه التغيرات الجينية أيضًا طفرة اندماج ROS1. وتُقدر التغيرات الجينية في ROS1 بأنها مسؤولة عن نحو %1 من جميع سرطانات الرئة الغدية . وROS1 جين يشفر بروتينًا على سطح الخلية يمثل مستقبل تيروزين كينازويشفر هذا المستقبليمكنه تنشيط مسارات إشارة مختلفة متعلقة بنمو الخلايا و الانقسام المتساوي (التكاثر) والتمايز والبقاء. ويظهر الشكل أدناه مسارات الإشارة التي ينشطها مستقبل تيروزين كيناز المشفر بجين ROS1 داخل الخلية، ليسهم في نموها وتكاثرها.

ارتبطت تغيرات جين ROS1 بسرطان الرئة غير صغير الخلايا ونوع سريع النمو من أورام الدماغ، هو الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM) . وتنجم هذه التغيرات عن إعادة ترتيب الصبغي الذي يوجد عليه الجين.

أهمية ROS1 في سرطان الرئة

في سرطانات الرئة، توجد انتقالات ROS1 / اندماجات الجينات بنسبة %1. وتحدث الانتقالات عندما ينفصل جزء من الجين عن بقيته ويدخل جينًا آخر في DNAفتتكون نتيجة ذلك مورثة اندماجية وبروتين اندماجي. وفي اندماج ROS1 المرتبط بسرطان الرئة، يدخل الجزء المنفصل في جزء آخر من الجين نفسه. وعند حدوث الاندماج في ROS1 يصبح البروتين الناتج، أي مستقبل تيروزين كيناز، نشطًا باستمرار وينتج إشارات للنمو والتكاثر المستمرين للخلية السرطانية.

دواء ذكي من جيل جديد يستهدف ROS1 في سرطان الرئة: إنتريكتينيب

يؤخذ فمويًا (كحبوب) وأظهرت الدراسات قبل السريرية تأثيره على طفرات مثل ROS1 / NTRK / ALK، وهو إنتريكتينيبلدى مرضى طفرة ROS1، عُرضت بالمؤتمر تحليلات الفعالية المجمعة لدراسات STARTRK-2 وSTARTRK-1 وALKA-372-001 التي بحثت فعاليته.

من أهم مشكلات المرضى ذوي طفرة ROS1 ارتفاع تواتر النقائل الدماغية؛ (تُكشف نقائل دماغية لدى %36 من المرضى عند التشخيص). ويُعتقد أن إنتريكتينيب بفضل قدرته على عبور الحاجز الدموي الدماغي يضبط المرض بصورة أفضل خصوصًا في هذه المجموعة.

نتائج الدراسة

• ثبت أن إنتريكتينيب يسبب تراجع المرض لدى %74 من ذوي النقائل الدماغية، وبلغت النسبة %80 لدى غير المصابين بنقائل دماغية. 
• بلغت المدة حتى تقدم المرض مع إنتريكتينيب 13.6 شهرًا لدى ذوي النقائل الدماغية منذ البداية، مقابل 26.3 شهرًا لدى غير المصابين بها.
• ثبت أن إنتريكتينيب، ذو الآثار الجانبية الأقل من الكيميائي، عامل علاجي فعال وآمن لدى ذوي طفرة ROS1.

أدوية أخرى تستهدف ROS1: لورلاتينيب وريبوتريكتينيب

لدى مرضى سرطان الرئة ذوي طفرة ROS1 في المرحلة 4.، الدواءان الآخران اللذان عُرضت نتائج فعاليتهما هما لورلاتينيب و ريبوتريكتينيب وهما هذان الدواءان.

• في دراسة استخدام لورلاتينيب، وهي دراسة سريرية من المرحلة 2أُبلغ عن الموضوعية من حيث معدل الاستجابة لدى جميع المرضى بنسبة %62، ولدى ذوي النقائل الدماغية %67. وأُبلغ عن مدة حتى تقدم المرض قدرها 21 شهرًا.
• أما مع الجزيء الآخر ريبوتريكتينيب فبلغ معدل الاستجابة الموضوعية لجميع المرضى %80، وعند تقييم النقائل الدماغية بلغ %100. ولم يُعلن الزمن حتى تقدم المرض لعدم بلوغ وسيط البقاء بعد. كما أُعلن أن ريبوتريكتينيب أكثر العوامل العلاجية فعالية لدى ذوي طفرة ROS1 المعالجين بكريزوتينيب (Xalkori) والحاملين لطفرة G2032R، وهي الأشيع والمسؤولة عن مقاومة كريزوتينيب.

خصوصًا لدى مرضى سرطان الرئة الذين ترتبط النقائل الدماغية لديهم ببقاء أقصر، فإن هذه العوامل العلاجية 3 تعبر الحاجز الدموي الدماغي بدرجة كبيرة وتؤثر بقوة على النقائل الدماغية، وتبعث الأمل بتحقيق بقاء أفضل لدى ذوي طفرة ROS1.