Vielversprechende neue Medikamente bei ROS1-mutationspositivem Lungenkrebs im 4. Stadium

Auf dem diesjährigen, vom 23-26 September 2018 in Toronto, Kanada, abgehaltenen 19. Welt-Lungenkrebskongress wurden für ROS1-mutationspositive Patienten im 4. Stadium von Lungenkrebs die Medikamente Enterectinib, Lorlatinib und Repotrectinib als neue Wirkstoffgeneration mit hohen Ansprechraten und längerem Überleben vorgestellt.

Bekanntlich wird Lungenkrebs in zwei Hauptgruppen unterteilt: kleinzelliger und nichtkleinzelliger Lungenkrebs . Die meisten Lungenkrebserkrankungen (%80-85) sind nichtkleinzellig. Gegen genetische Veränderungen wie Mutationen gerichtete zielgerichtete Medikamente erwiesen sich bislang nur bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs als wirksam und erhielten dort die Zulassung. Die folgende Abbildung zeigt nachgewiesene lungenkrebsassoziierte genetische Veränderungen, für die entsprechende zielgerichtete Medikamente vorhanden sind:

Eine dieser genetischen Veränderungen ist die ROS1-Fusionsmutation. ROS1-Veränderungen sind schätzungsweise für ungefähr %1 aller Lungenadenokarzinome verantwortlich . ROS1 ist ein Gen, das einen auf der Zelloberfläche befindlichen Protein- Tyrosinkinaserezeptorkodiert. Dieser Rezeptorkann unterschiedliche Signalwege für Zellwachstum und Mitose (Vermehrung), Differenzierung und Überleben aktivieren. Die folgende Abbildung zeigt, durch welche intrazellulären Signalwege der vom ROS1-Gen kodierte Tyrosinkinaserezeptor das Wachstum und die Vermehrung der Zellen beeinflusst.

Veränderungen im ROS1-Gen wurden mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs und dem schnell wachsenden Hirntumor Glioblastoma multiforme (GBM) verbunden. Sie entstehen durch eine Umordnung des Chromosoms, auf dem das Gen liegt.

Bedeutung von ROS1 bei Lungenkrebs

Bei Lungenkrebs kommen ROS1-Translokationen / Genfusionen mit einer Häufigkeit von %1 vor. Translokationen entstehen, wenn ein Genstück sich vom übrigen Gen trennt und in ein anderes Gen der DNAeintritt. Dabei entstehen ein Fusionsgen und anschließend ein Fusionsprotein. Bei der lungenkrebsassoziierten ROS1-Fusion tritt das abgetrennte Stück wiederum in einen anderen Bereich desselben Gens ein. Eine Fusion im ROS1-Gen macht das entstehende Fusionsprotein, also den Tyrosinkinaserezeptor, dauerhaft aktiv. Es sendet ständig Signale für Wachstum und Vermehrung der Krebszelle.

Neues zielgerichtetes Medikament gegen ROS1 bei Lungenkrebs: Enterectinib

Oral als Tablette eingenommen und in präklinischen Studien gegen Mutationen wie ROS1 / NTRK / ALK wirksam ist Entrectinibwurde bei Patienten mit ROS1-Mutation untersucht. Die gepoolten Wirksamkeitsanalysen der Studien STARTRK-2, STARTRK-1 und ALKA-372-001 wurden auf diesem Kongress vorgestellt.

Eines der wichtigsten Probleme bei ROS1-Mutation ist das häufigere Auftreten von Hirnmetastasen; bei %36 der Patienten werden sie bereits bei Diagnose nachgewiesen. Durch die Fähigkeit von Entrectinib, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden , wird insbesondere bei diesen Patienten eine bessere Krankheitskontrolle vermutet.

Ergebnisse der Studie

• Entrectinib führte bei %74 der Patienten mit Hirnmetastasen zur Rückbildung der Erkrankung; ohne Hirnmetastasen lag dieser Anteil bei %80. 
• Die Zeit bis zur Progression (Fortschreiten der Erkrankung) unter Entrectinib betrug bei anfänglichen Hirnmetastasen 13.6 Monate und ohne solche 26.3 Monate.
• Entrectinib zeigte gegenüber Chemotherapie weniger Nebenwirkungen und erwies sich bei Patienten mit ROS1-Mutation als wirksame und sichere Behandlungssubstanz.

Weitere ROS1-gerichtete Medikamente: Lorlatinib und Repotrectinib

Bei Patienten mit ROS1-Mutation und Lungenkrebs im 4. Stadium wurden auch Ergebnisse zu zwei weiteren Medikamenten präsentiert: Lorlatinib und Repotrectinib .

• In einer mit Lorlatinib durchgeführten klinischen Phase-2-Studiewurde die objektive Ansprechrate für alle Patienten mit %62 und bei Hirnmetastasen mit %67 angegeben. Die Zeit bis zur Progression betrug bei diesen Patienten 21 Monate.
• Unter dem weiteren Molekül Repotrectinib betrug die objektive Ansprechrate bei allen Patienten %80 und bezogen auf Hirnmetastasen %100. Die Zeit bis zur Progression wurde nicht angegeben, weil das mediane Überleben noch nicht erreicht war. Repotrectinib wurde außerdem als wirksamste Behandlung bei Patienten mit ROS1-Mutation beschrieben, die mit Crizotinib (Xalkori) behandelt worden waren und die häufigste, für Crizotinibresistenz verantwortliche Mutation G2032R aufwiesen.

Insbesondere weil Hirnmetastasen bei Lungenkrebs mit kürzerer Lebensdauer verbunden sind, sind diese 3 Wirkstoffe vielversprechend: Sie überwinden die Blut-Hirn-Schranke in hohem Maße, wirken stark auf Hirnmetastasen und erzielen bei ROS1-Mutation bessere Überlebensergebnisse.