ROS1 mutasiyası pozitiv 4. mərhələ ağciyər xərçənginin müalicəsində yeni nəsil dərmanlar ümidvericidir

Bu il 23-26 Sentyabr 2018 tarixində Kanadanın Toronto şəhərində keçirilən 19. Dünya Ağciyər Xərçəngi Konqresində ROS1 mutasiyası pozitiv olan 4. mərhələ ağciyər xərçəngli xəstələrdə, enterectinib, lorlatinib və repotrectinib adlı bəzi yeni nəsil dərmanların yüksək cavab nisbəti və daha uzun sağqalım nəticələri təmin etdiyi açıqlandı.

Məlum olduğu kimi ağciyər xərçəngi iki əsas qrupda araşdırılır: kiçik hüceyrəli və kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi və ağciyər xərçənglərinin əksəriyyətini (%80-85) kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi təşkil edir. Mutasiya kimi genetik dəyişiklikləri hədəfləyən ağıllı dərmanlar indiyədək yalnız kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində təsirli tapılaraq istifadə təsdiqi almışdır. Aşağıdakı şəkildə ağciyər xərçəngi ilə əlaqəli olduğu müəyyənləşdirilən və qarşılığında ağıllı dərmanlar olan genetik dəyişikliklər göstərilir:

Bu genetik dəyişikliklərdən biri də ROS1 füzyon mutasiyası-dır. ROS1 genetik dəyişikliklərinin, bütün ağciyər adenokarsinomalarının təxminən %1-inə cavabdeh olduğu hesablanır. ROS1 bir gendir və hüceyrə səthində olan zülal quruluşlu bir tirozin kinaza reseptoru-nu kodlayır. Bu reseptor, hüceyrələrin böyümə və mitoz (çoxalma), diferensiasiya və sağ qalması ilə bağlı müxtəlif siqnal yollarını aktivləşdirə bilər. Aşağıdakı şəkildə ROS1 geninin kodladığı tirozin kinaza reseptorunun hüceyrə daxilində hansı siqnal yollarını aktivləşdirərək hüceyrə böyüməsi və çoxalmasında rol aldığı göstərilir.

ROS1 genindəki dəyişikliklər kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi və sürətlə böyüyən beyin şişi növü glioblastoma multiforme (GBM) ilə əlaqələndirilmişdir. Bu dəyişikliklər genin yerləşdiyi xromosomun yenidən qurulmasından qaynaqlanır.

Ağciyər xərçəngində ROS1-in əhəmiyyəti

Ağciyər xərçənglərində ROS1 translokasiyaları / gen füzyonları %1 nisbətində olur. Translokasiyalar gen parçasının genin qalan hissəsindən ayrılıb DNA-dakı başqa bir genə daxil olması ilə yaranır və füzyon (birləşmə) geni, nəticədə füzyon zülalı əmələ gəlir. Ağciyər xərçəngi ilə əlaqəli ROS1 füzyonunda gendən ayrılan parça yenə bu genin başqa bölməsinə daxil olur. ROS1 genində füzyon yarandıqda alınan füzyon zülalı, yəni tirozin kinaza reseptoru davamlı aktivləşir və xərçəng hüceyrəsinin fasiləsiz böyüməsi və çoxalması üçün siqnallar yaradır.

Ağciyər xərçəngində ROS1 hədəfli yeni nəsil ağıllı dərman: Enterectinib

Oral yolla (ağızdan həb şəklində) qəbul edilən və ROS1 / NTRK / ALK kimi mutasiyalara təsirli olduğu preklinik tədqiqatlarda göstərilən entrectinib-in ROS1 mutasiyalı xəstələrdə effektivliyinin araşdırıldığı STARTRK-2, STARTRK-1 və ALKA-372-001 tədqiqatlarının birləşdirilmiş effektivlik təhlilləri bu konqresdə təqdim edildi.

ROS1 mutasiyalı xəstələrdə ən vacib problemlərdən biri beyin metastazının daha yüksək tezlikdə görülməsidir; (xəstələrin %36-sında diaqnoz zamanı beyin metastazı aşkar edilir). Entrektinibin qan-beyin baryerini keçmə xüsusiyyəti sayəsində xüsusilə bu qrup xəstələrdə xəstəliyi daha yaxşı nəzarətdə saxladığı düşünülür.

Tədqiqatın nəticələri

• Entrektinibin beyin metastazı olan xəstələrin %74-ündə xəstəliyi gerilətdiyi, beyin metastazı olmayan xəstələrdə isə bu nisbətin %80 olduğu göstərildi. 
• Entrektinib ilə proqressiyaya, yəni xəstəliyin irəliləməsinə qədər keçən müddət başlanğıcda beyin metastazı olanlarda 13.6 ay, beyin metastazı olmayanlarda isə 26.3 ay idi.
• Kimyaterapiyadan daha az yan təsiri olan entrektinibin ROS1 mutasiyalı xəstələrdə təsirli və təhlükəsiz müalicə agenti olduğu göstərildi.

ROS1 hədəfli digər dərmanlar: Lorlatinib və Repotrektinib

ROS1 mutasiyası olan 4. mərhələ ağciyər xərçəngli xəstələrdə effektivlik nəticələri təqdim edilən digər iki dərman isə lorlatinib və repotrektinib idi.

• Lorlatinibin istifadə edildiyi faza 2 klinik tədqiqat-da obyektiv cavab nisbəti bütün xəstələrdə %62, beyin metastazlı xəstələrdə isə %67 kimi açıqlandı. Bu xəstələrdə proqressiyaya qədər keçən müddət 21 ay bildirildi.
• Digər molekul repotrektiniblə bütün xəstələrdə obyektiv cavab nisbəti %80 olduğu halda, bu nisbət beyin metastazı baxımından qiymətləndirildikdə %100 idi. Proqressiyaya qədər keçən müddət isə hələ median sağqalım müddətinə çatılmadığı üçün açıqlanmadı. Repotrektinibin eyni zamanda ROS1 mutasiyası olub krizotiniblə (Xalkori) müalicə edilən, krizotinibə davamlılığa cavabdeh və ən çox görülən G2032R mutasiyası olan xəstələrdə ən təsirli müalicə agenti olduğu açıqlandı.

Xüsusilə beyin metastazının daha qısa ömürlə əlaqəli olduğu ağciyər xərçəngli xəstələrdə qan-beyin baryerini yüksək nisbətdə keçərək beyin metastazına yüksək təsir göstərə bilən bu 3 müalicə agenti ROS1 mutasiyalı xəstələrdə daha yaxşı sağqalım nəticələri əldə edilməsi səbəbindən ümidvericidir.