При раке легкого с мутацией ROS1 4-й стадии препараты нового поколения обнадеживают

В этом году 23-26 сентября 2018 в Торонто, Канада, на 19-м Всемирном конгрессе по раку легкого сообщили, что при положительной мутации ROS1 у пациентов с 4-й стадией рака легкого энтректиниб, лорлатиниб и репотректиниб — некоторые препараты нового поколения — обеспечили высокую частоту ответа и более длительную выживаемость.

Как известно, рак легкого делят на две основные группы: мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого ; большинство (%80-85) опухолей легкого немелкоклеточные. Мутации и другие генетические изменения — мишени, на которые направлены таргетные препараты , до сих пор доказавшие эффективность и получившие одобрение только при немелкоклеточном раке легкого. Ниже показаны связанные с раком легкого генетические изменения, для которых есть таргетные препараты:

Одно из этих изменений — слияние с мутацией ROS1. Генетические изменения ROS1, по оценкам, отвечают примерно за %1 всех аденокарцином легкого . ROS1 — ген, кодирующий расположенный на поверхности клетки белковый тирозинкиназный рецептор. Этот рецепторможет активировать различные сигнальные пути роста и митоза — размножения, дифференцировки и выживания клеток. На следующей схеме показано, какие внутриклеточные пути активирует кодируемый ROS1 тирозинкиназный рецептор, участвуя в росте и размножении клеток.

Изменения ROS1 связаны с немелкоклеточным раком легкого и быстрорастущей опухолью мозга мультиформной глиобластомой (GBM) . Они возникают из-за перестройки хромосомы, содержащей ген.

Значение ROS1 при раке легкого

При раке легкого транслокации / слияния гена ROS1 встречаются в %1 случаев. Транслокации возникают, когда часть гена отделяется от остальных его участков и входит в другой ген в ДНК, образуя ген слияния и затем слитый белок. При связанном с раком легкого слиянии ROS1 отделившаяся часть входит в другой участок того же гена. При слиянии ROS1 полученный белок — тирозинкиназный рецептор — постоянно активен и генерирует сигналы непрерывного роста и размножения раковой клетки.

Новый таргетный препарат против ROS1 при раке легкого: энтректиниб

Принимаемый внутрь в таблетках и показавший в доклинических работах активность против мутаций ROS1 / NTRK / ALK энтректинибпри мутации ROS1 изучали в STARTRK-2, STARTRK-1 и ALKA-372-001; объединенный анализ эффективности представлен на конгрессе.

Одна из главных проблем при мутации ROS1 — более высокая частота метастазов в мозг; у %36 пациентов они обнаруживаются уже при диагнозе. Благодаря способности энтректиниба проникать через гематоэнцефалический барьер предполагается лучший контроль болезни особенно в этой группе.

Результаты исследования

• Энтректиниб уменьшал болезнь у %74 пациентов с метастазами в мозг и у %80 без них. 
• Время до прогрессирования на энтректинибе составляло 13.6 месяца при исходных метастазах в мозг и 26.3 месяца без них.
• Энтректиниб с меньшим числом побочных эффектов, чем химиотерапия, показал эффективность и безопасность при мутации ROS1.

Другие препараты против ROS1: лорлатиниб и репотректиниб

Еще два препарата с представленными результатами эффективности при мутации ROS1 и раке легкого 4-й стадии — лорлатиниб и репотректиниб .

• Лорлатиниб применяли в клиническом исследовании фазы 2, где объективная частота ответа составляла %62 у всех пациентов и %67 при метастазах в мозг. Время до прогрессирования сообщено как 21 месяц.
• Для другой молекулы, репотректиниба, объективный ответ у всех пациентов составлял %80, а при оценке метастазов в мозг — %100. Время до прогрессирования не объявлено, поскольку медиана выживаемости еще не достигнута. Также сообщалось, что репотректиниб наиболее эффективен при мутации ROS1 у пациентов, получавших кризотиниб (Xalkori), с самой частой мутацией устойчивости к нему G2032R.

При раке легкого, где метастазы в мозг особенно связаны с меньшей продолжительностью жизни, эти 3 препарата хорошо проходят гематоэнцефалический барьер и сильно воздействуют на мозговые метастазы, обеспечивая лучшие результаты выживаемости при мутации ROS1 и потому вселяя надежду.