ROS1 მუტაციადადებითი 4. სტადიის ფილტვის კიბოში ახალი თაობის წამლები იმედისმომცემია

წელს 23-26 სექტემბერს 2018 წელს კანადის ტორონტოში გამართულ ფილტვის კიბოს მსოფლიო 19. კონგრესზე ROS1 მუტაციადადებითი მდგომარეობის მქონე 4. სტადიის ფილტვის კიბოს პაციენტებში ენტერექტინიბი, ლორლატინიბი და რეპოტრექტინიბი სახელწოდების ახალი თაობის ზოგი წამლის მაღალი პასუხისა და ხანგრძლივი გადარჩენის შედეგები გამოაცხადეს.

ცნობილია, რომ ფილტვის კიბო ორ მთავარ ჯგუფად განიხილება: წვრილუჯრედოვანი და არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო და უმეტესობას (%80-85) არაწვრილუჯრედოვანი ტიპი შეადგენს. მუტაციის მსგავს გენეტიკურ ცვლილებებზე მიმართული მიზნობრივი წამლები აქამდე მხოლოდ არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოში აღმოჩნდა ეფექტიანი და დამტკიცდა. ქვემოთ სურათში კიბოსთან დაკავშირებული და შესაბამისი მიზნობრივი წამლების მქონე გენეტიკური ცვლილებებია ნაჩვენები:

ერთ-ერთი ასეთი ცვლილებაა ROS1 შერწყმის მუტაცია. ROS1 გენეტიკური ცვლილებები ყველა ფილტვის ადენოკარცინომის დაახლოებით %1-ზე პასუხისმგებლად ითვლება. ROS1 გენი უჯრედის ზედაპირზე არსებულ ცილოვან ტიროზინკინაზის რეცეპტორსკოდირებს. ამ რეცეპტორსუჯრედების ზრდის, მიტოზის (გამრავლების), დიფერენციაციისა და გადარჩენის სხვადასხვა სასიგნალო გზის გააქტიურება შეუძლია. ქვემოთ ნაჩვენებია ROS1-ით კოდირებული რეცეპტორის მიერ უჯრედშიდა გზების გააქტიურებით ზრდა-გამრავლებაში მონაწილეობა.

ROS1-ის ცვლილებები არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოსა და ტვინის სწრაფად მზარდ სიმსივნეს, მულტიფორმულ გლიობლასტომას (GBM) დაუკავშირდა. ცვლილებები გენის შემცველი ქრომოსომის გადალაგებიდან მომდინარეობს.

ROS1-ის მნიშვნელობა ფილტვის კიბოში

ფილტვის კიბოებში ROS1 ტრანსლოკაციები / გენთა შერწყმა %1 სიხშირით გვხვდება. ტრანსლოკაცია ხდება, როცა გენის ფრაგმენტი დანარჩენს გამოეყოფა და DNA-ში სხვა გენში შედის, რის შედეგად შერწყმული გენი და ცილა წარმოიქმნება. ფილტვის კიბოს ROS1 შერწყმაში მოწყვეტილი ნაწილი იმავე გენის სხვა უბანში შედის. ROS1 შერწყმისას მიღებული ცილა, ანუ ტიროზინკინაზის რეცეპტორი, მუდმივად აქტიურდება და კიბოს უწყვეტი ზრდა-გამრავლების სიგნალებს ქმნის.

ახალი თაობის ROS1 მიზნობრივი წამალი ფილტვის კიბოში: ენტერექტინიბი

პერორალურად (აბის სახით) მისაღები და პრეკლინიკურად ROS1 / NTRK / ALK მუტაციებზე ეფექტიანი ენტრექტინიბისROS1 მუტაციის მქონეებში ეფექტიანობის STARTRK-2, STARTRK-1 და ALKA-372-001 კვლევების გაერთიანებული ანალიზები კონგრესზე წარადგინეს.

ROS1 მუტაციისას ერთ-ერთი მთავარი პრობლემაა ტვინის მეტასტაზების უფრო მაღალი სიხშირე; (დიაგნოზისას %36-ს ტვინის მეტასტაზი აქვს). ენტრექტინიბის ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვის უნარის გამო მიიჩნევა, რომ ამ ჯგუფში დაავადებას უკეთ აკონტროლებს.

კვლევის შედეგები

• ენტრექტინიბმა ტვინის მეტასტაზიანთა %74-ში უკუგანვითარება გამოიწვია, ტვინის მეტასტაზის არმქონეებში კი მაჩვენებელი %80 იყო. 
• პროგრესირებამდე დრო საწყისად ტვინის მეტასტაზის მქონეებში 13.6, არმქონეებში კი 26.3 თვე იყო.
• ქიმიოთერაპიაზე ნაკლები გვერდითი ეფექტის მქონე ენტრექტინიბი ROS1 მუტაციისას ეფექტიან და უსაფრთხო აგენტად გამოვლინდა.

სხვა ROS1 მიზნობრივი წამლები: ლორლატინიბი და რეპოტრექტინიბი

ROS1 მუტაციის მქონე 4. სტადიის ფილტვის კიბოში შედეგებწარდგენილი სხვა ორი წამალი ლორლატინიბი და რეპოტრექტინიბი იყო.

• ლორლატინიბის ფაზა 2 კლინიკურ კვლევაშიობიექტური პასუხის მაჩვენებელი ყველა პაციენტში %62, ტვინის მეტასტაზიანებში %67 იყო. პროგრესირებამდე დრო 21 თვე აღმოჩნდა.
• რეპოტრექტინიბით ყველა პაციენტში ობიექტური პასუხი %80, ტვინის მეტასტაზებში კი %100 იყო. პროგრესირებამდე დრო ჯერ არ გამოცხადებულა, რადგან გადარჩენის მედიანა მიუღწეველი იყო. ასევე გამოცხადდა, რომ ROS1 მუტაციისა და კრიზოტინიბით (Xalkori) მკურნალობისას რეზისტენტობის ყველაზე ხშირი G2032R მუტაციის მქონეებში რეპოტრექტინიბი ყველაზე ეფექტიანი აგენტი იყო.

ფილტვის კიბოში, სადაც ტვინის მეტასტაზები მოკლე სიცოცხლეს უკავშირდება, ბარიერის მაღალი გადალახვით ტვინის მეტასტაზებზე ეფექტიანი ეს 3 აგენტი ROS1 მუტაციის მქონეებისთვის უკეთესი გადარჩენით იმედისმომცემია.