ROS1 mutasyonu pozitif 4. evre akciğer kanseri tedavisinde yeni jenerasyon ilaçlar umut verici

Bu yıl 23-26 Eylül 2018 tarihinde Kanada’nın Toronto şehrinde yapılan 19. Dünya Akciğer Kanseri Kongresi’nde ROS1 mutasyonu pozitif olan 4. evre akciğer kanserli hastalarda, enterectinib, lorlatinib ve repotrectinib adlı yeni jenerasyon bazı ilaçların yüksek yanıt oranı ve daha uzun sağkalım sonuçları sağladığı açıklandı.

Bilindiği üzere akciğer kanseri iki ana grupta incelenmektedir: küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve akciğer kanserlerinin çoğunu (%80-85) küçük hücreli dışı akciğer kanseri oluşturmaktadır. Mutasyon gibi genetik değişimleri hedefleyen akıllı ilaçlar şimdiye kadar sadece küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde etkin bulunup kullanım onayı almıştır. Aşağıdaki şekilde, akciğer kanseri ile ilişkili olduğu saptanan ve karşılığında akıllı ilaçların olduğu genetik değişimler gösterilmektedir:

Bu genetik değişimlerden biri de ROS1 füzyon mutasyonudur. ROS1 genetik değişimleri, tüm akciğer adenokanserlerin %1 kadarının sorumlusu olduğu hesaplanmaktadır. ROS1 bir gen olup, hücre yüzeyinde bulunan protein yapıdaki bir tirozin kinaz reseptörünü kodlar. Bu reseptör, hücrelerin büyüme ve mitoz (çoğalma), farklılaşma ve hayatta kalmasıyla ilgili çeşitli sinyal yollarını aktive edebilir. Aşağıdaki şekilde, ROS1 geninin kodladığı tirozin kinaz reseptörünün, hücre içinde hangi sinyal yollarını aktifleştirerek hücre büyüme ve çoğalmasından rol aldığı gösterilmektedir.

ROS1 genindeki değişiklikler, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve hızlı büyüyen tipte beyin tümörü glioblastoma multiforme (GBM) ile ilişkilendirilmiştir. Bu değişiklikler, genin yer aldığı kromozomun yeniden düzenlenmesinden kaynaklanır.

Akciğer kanserinde ROS1'in önemi

Akciğer kanserlerinde ROS1 translokasyonları / gen füzyonları %1 oranında bulunmaktadır. Translokasyonlar, bir gen parçasının, genin geri kalan kısmından ayrılıp DNA'daki başka bir gene girdiğinde ortaya çıkar ve ortaya bir füzyon (birleşim) geni ve bunun sonucunda bir füzyon proteini oluşur. Akciğer kanseri ilişkili ROS1 füzyonunda, genden kopan parça yine bu genin başka bir bölümüne girmektedir. ROS1 geninde füzyon meydana geldiğinde, elde edilen füzyon proteini, yani tirozin kinaz reseptörü, sürekli olarak aktif hale gelir ve kanser hücresinin sürekli büyümesi ve çoğalması için sinyaller üretir.

Akciğer kanserinde ROS1 hedefli yeni nesil bir akıllı ilaç: Enterectinib

Oral yolla (ağızdan hap şeklinde) alınan ve ROS1 / NTRK / ALK gibi mutasyonlar üzerine etkili olduğu preklinik çalışmalarda gösterilen entrectinibin ROS1 mutasyonu olan hastalarda etkinliğinin araştırıldığı STARTRK-2, STARTRK-1 ve ALKA-372-001 çalışmalarının havuzlanmış etkinlik analizleri bu kongrede sunuldu.

ROS1 mutasyonu olan hastalarda en önemli sorunlardan biri beyin metastazının daha yüksek sıklıkta görülmesidir; (hastaların %36’sında tanı anında beyin metastazı saptanmaktadır). Entrektinibin kan-beyin bariyerini geçebilme özelliği sayesinde özellikle bu grup hastalarda hastalığı daha iyi kontrol ettiği düşünülmektedir.

Çalışmanın sonuçları

• Entrektinib, beyin metastazı olan hastaların %74’ünde hastalığı gerilettiği, beyin metastazı olmayan hastalarda ise bu oranın %80 olduğu gösterildi. 
• Entrektinib ile progresyona yani hastalık ilerlemesine kadar geçen süre başlangıçta beyin metastazı olan hastalarda 13.6 ay iken, beyin metastazı olmayanlarda 26.3 aydı.
• Kemoterapiye oranla daha düşük yan etkiye sahip olan entrektinib, ROS1 mutasyonu olan hastalarda etkin ve güvenli bir tedavi ajanı olduğu gösterildi.

ROS1 hedefli diğer ilaçlar: Lorlatinib ve Repotrektinib

ROS1 mutasyonu olan 4. evre akciğer kanserli hastalarda etkinlik sonuçları sunulan diğer iki ilaç ise lorlatinib ve repotrektinib idi.

• Lorlatinibin kullanıldığı faz 2 klinik araştırmada objektif yanıt oranı tüm hastalarda %62, beyin metastazlı hastalarda ise %67 olarak açıklandı. Bu hastalarda progresyona kadar geçen süre ise 21 ay olarak bildirildi.
• Bir diğer molekül olan repotrektinib ile tüm hastalarda objektif yanıt oranı %80 iken, bu oran beyin metastazı açısından değerlendirildiğinde %100 idi. Progresyona kadar geçen süre ise henüz ortanca sağkalım süresine ulaşılamadığı için açıklanmadı. Repotrektinibin aynı zamanda ROS1 mutasyonu olan ve krizotinib (Xalkori) ile tedavi edilen hastalarda krizotinibe dirençten sorumlu ve en sık görülen G2032R mutasyonu olan hastalarda en etkin tedavi ajanı olduğu açıklandı.

Özellikle beyin metastazının daha kısa yaşam süresi ile ilişkili olduğu akciğer kanserli hastalarda kan-beyin bariyerini yüksek oranda geçerek beyin metastazına yüksek oranda etki edebilen bu 3 tedavi ajanı ROS1 mutasyonu olan hastalarda daha iyi sağkalım sonuçları elde edilmesi dolayısıyla ümit vericidir.