داروهای نسل جدید در درمان سرطان ریه با جهش ROS1 مثبت مرحله 4. امیدبخش‌اند
در این مقاله
امسال در 23-26 سپتامبر 2018 در تورنتوی کانادا، در 19. کنگره جهانی سرطان ریه، جهش ROS1 مثبت دارای آن، مرحله 4. در بیماران سرطان ریه، انترکتینیب, لورلاتینیب و رپوترکتینیب از داروهای نسل جدید، میزان پاسخ بالا و نتایج بقای طولانی‌تر فراهم کردند و این اعلام شد.
سرطان ریه در دو گروه اصلی بررسی می‌شود: سلول کوچک و سرطان ریه غیرسلول کوچک و بیشتر سرطان‌های ریه (%80-85) غیرسلول کوچک‌اند. جهش و تغییرات ژنتیکی مشابه را هدف می‌گیرند؛ داروهای هدفمند تاکنون فقط در سرطان ریه غیرسلول کوچک مؤثر شناخته و مجوز گرفته‌اند. شکل زیر تغییرات ژنتیکی مرتبط با سرطان ریه را که داروی هدفمند متناظر دارند نشان می‌دهد:
یکی از این تغییرات ژنتیکی، جهش ادغامی ROS1است. تغییرات ژنتیکی ROS1، مسئول حدود %1 تمام آدنوکارسینوم‌های ریه برآورد می‌شوند. ROS1 ژنی است که پروتئین سطح سلولی، یک گیرنده تیروزین کینازرا کد می‌کند. این گیرندهمی‌تواند مسیرهای پیام رشد سلولی و میتوز (تکثیر)، تمایز و بقا را فعال کند. شکل زیر نشان می‌دهد گیرنده تیروزین کیناز کدشده با ROS1، با فعال کردن کدام مسیرهای داخل سلولی در رشد و تکثیر نقش دارد.
تغییر ژن ROS1 با سرطان ریه غیرسلول کوچک و تومور مغزی سریع‌الرشد گلیوبلاستوم مولتی‌فرم (GBM) مرتبط است. تغییرات ناشی از بازآرایی کروموزوم محل ژن هستند.
اهمیت ROS1 در سرطان ریه
در سرطان‌های ریه، جابه‌جایی / ادغام ژنی ROS1 در %1 وجود دارد. جابه‌جایی وقتی رخ می‌دهد که قطعه ژن از باقی آن جدا و به ژن دیگر در DNAوارد شود؛ ژن ادغامی و در نتیجه پروتئین ادغامی حاصل می‌شود. در ادغام ROS1 مرتبط با سرطان ریه، قطعه جداشده دوباره وارد بخش دیگری از همین ژن می‌شود. ادغام در ROS1 باعث فعال ماندن دائمی پروتئین حاصل، یعنی گیرنده تیروزین کیناز، و تولید پیام رشد و تکثیر پیوسته سرطان می‌شود.
داروی هدفمند نسل جدید ROS1 در سرطان ریه: انترکتینیب
خوراکی (قرصی) است و در پیش‌بالینی، بر جهش‌هایی مانند ROS1 / NTRK / ALK مؤثر بوده؛ انترکتینیباثربخشی‌اش در جهش ROS1 در مطالعات STARTRK-2، STARTRK-1 و ALKA-372-001 بررسی و تحلیل تجمیعی در این کنگره ارائه شد.
یکی از مهم‌ترین مشکلات جهش ROS1، فراوانی بیشتر متاستاز مغزیاست؛ (در %36 هنگام تشخیص متاستاز مغزی هست). انترکتینیب با توان عبور سد خونی‌مغزی احتمالاً به‌ویژه در این گروه بیماری را بهتر کنترل می‌کند.
نتایج مطالعه
- انترکتینیب در %74 بیماران متاستاز مغزی، بیماری را پس‌راند؛ در بدون متاستاز مغزی، این میزان %80 بود.
- مدت تا پیشرفت با انترکتینیب در متاستاز مغزی اولیه 13.6 ماه و بدون آن 26.3 ماه بود.
- انترکتینیب با عوارض کمتر از شیمی‌درمانی، درمانی مؤثر و ایمن در جهش ROS1 بود.
داروهای دیگر هدف ROS1: لورلاتینیب و رپوترکتینیب
در بیماران جهش ROS1 و سرطان ریه مرحله 4.، دو داروی دیگر با نتایج اثربخشی ارائه‌شده، لورلاتینیب و رپوترکتینیب بودند.
- لورلاتینیب در کارآزمایی بالینی فاز 2پاسخ عینی، میزان پاسخ در همه %62 و در متاستاز مغزی %67 داشت. زمان تا پیشرفت 21 ماه گزارش شد.
- با مولکول دیگر، رپوترکتینیب، پاسخ عینی کل %80 و از نظر متاستاز مغزی %100 بود. زمان تا پیشرفت چون هنوز به میانه بقا نرسیده بود، اعلام نشد. همچنین اعلام شد رپوترکتینیب در بیماران جهش ROS1 درمان‌شده با کریزوتینیب (Xalkori)، دارای شایع‌ترین جهش مقاومت، G2032R، مؤثرترین عامل است.
به‌ویژه در سرطان ریه که متاستاز مغزی با عمر کوتاه‌تر مرتبط است، این 3 دارو با عبور فراوان از سد خونی‌مغزی و اثر زیاد بر متاستاز مغز، به‌دلیل بقای بهتر در جهش ROS1 امیدبخش‌اند.
منابع
2. Lin J, Kim D, Drilon A, et al.
Safety and Preliminary Clinical Activity of Repotrectinib (TPX-0005), a ROS1/TRK/ALK Inhibitor, in Advanced ROS1 Fusion-Positive NSCLC.
Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26; Toronto, Canada. Abstract OA02.02.
3. TP Therapeutics Announces Updated Interim Phase 1 Data with Repotrectinib (TPX-0005) in ROS1 Fusion-positive NSCLC to be Presented at World Conference on Lung Cancer. Business Wire web site.
4. Shaw AT, Felip E, Bauer TM, et al.
Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial.
Lancet Oncol. 2017
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.