Medicamente noi promițătoare pentru cancerul pulmonar ROS1 pozitiv în stadiul 4.

La a 19. Conferință Mondială a Cancerului Pulmonar, desfășurată între 23-26 septembrie 2018 la Toronto, Canada, s-a anunțat că, la pacienții cu mutație ROS1 pozitivă și cancer pulmonar în stadiul 4. , medicamentele noi enterectinib, lorlatinib și repotrectinib au produs rate mari de răspuns și supraviețuire mai îndelungată.

După cum se știe, cancerul pulmonar are două grupe principale: cu celule mici și fără celule mici , acesta din urmă constituind majoritatea, %80-85. Mutații și alte modificări genetice sunt țintite de medicamentele țintite , eficiente și aprobate până acum numai în cancerul pulmonar fără celule mici. Figura prezintă modificările genetice asociate cancerului pulmonar pentru care există medicamente țintite:

Una dintre aceste modificări este mutația de fuziune ROS1. Modificările ROS1 sunt estimate ca responsabile de circa %1 dintre adenocarcinoamele pulmonare . ROS1 este o genă care codifică la suprafața celulară un receptor de tirozin-kinazăproteic. Acest receptorpoate activa căi de semnalizare privind creșterea și mitoza , multiplicarea, diferențierea și supraviețuirea celulară. Figura arată căile intracelulare activate de receptorul de tirozin-kinază codificat de ROS1, implicate în creștere și proliferare.

Modificările genei ROS1 sunt asociate cancerului pulmonar fără celule mici și tumorii cerebrale cu creștere rapidă glioblastom multiform (GBM) . Aceste modificări provin din rearanjarea cromozomului pe care se află gena.

Importanța ROS1 în cancerul pulmonar

În cancerul pulmonar, translocațiile ROS1 / fuziunile genice apar în proporție de %1. Translocația apare când o parte a genei se desprinde și intră în altă genă din DNA, formând o genă și apoi o proteină de fuziune. În fuziunea ROS1 asociată cancerului pulmonar, fragmentul desprins intră în altă parte a aceleiași gene. Când ROS1 fuzionează, proteina rezultată, receptorul de tirozin-kinază, devine permanent activă și generează semnale de creștere și proliferare continuă.

Enterectinib: medicament țintit de nouă generație asupra ROS1 în cancerul pulmonar

Preclinic s-a arătat că medicamentul oral, sub formă de comprimat, acționează asupra unor mutații precum ROS1 / NTRK / ALK. Pentru entrectinib, analizele cumulate de eficacitate din STARTRK-2, STARTRK-1 și ALKA-372-001, la pacienții cu mutație ROS1, au fost prezentate la congres.

Una dintre problemele majore în mutația ROS1 este frecvența mai mare a metastazelor cerebrale; %36 au metastaze cerebrale la diagnostic. Se consideră că entrectinibul controlează mai bine boala în acest grup datorită capacității de a traversa bariera hemato-encefalică și de a ajunge astfel la creier.

Rezultatele studiului

• Entrectinibul a produs regresie la %74 dintre pacienții cu metastaze cerebrale și la %80 dintre cei fără. 
• Durata până la progresie a fost de 13.6 luni la cei cu metastaze cerebrale inițiale și de 26.3 luni la cei fără.
• Cu mai puține efecte adverse decât chimioterapia, entrectinibul s-a dovedit un agent eficient și sigur la pacienții cu mutație ROS1.

Alte medicamente pentru ROS1: lorlatinib și repotrectinib

La pacienții ROS1 pozitivi cu cancer pulmonar în stadiul 4., alte două medicamente cu rezultate prezentate au fost lorlatinib și repotrectinib în aceste cercetări.

• Pentru lorlatinib, într-un studiu clinic de fază 2, rata obiectivă de răspuns a fost %62 la toți pacienții și %67 la cei cu metastaze cerebrale. Timpul până la progresie a fost de 21 de luni.
• Cu repotrectinib, răspunsul obiectiv a fost %80 la toți și %100 pentru metastazele cerebrale. Timpul până la progresie nu a fost anunțat, mediana supraviețuirii nefiind atinsă. S-a declarat și că este cel mai eficient agent în mutația G2032R, cea mai frecventă cauză de rezistență la crizotinib (Xalkori) la pacienții cu mutație ROS1 tratați cu acesta.

Aceste 3 medicamente sunt promițătoare pentru supraviețuirea în mutația ROS1, mai ales în cancerul pulmonar în care metastazele cerebrale scurtează viața, deoarece traversează bine bariera hemato-encefalică și acționează puternic asupra lor.