اختيار علاج أدق بعد الجراحة في سرطان الظهارة البولية باستخدام اختبار ctDNA

سرطان الظهارة البولية نوع من السرطان يصيب المسالك البولية بدءًا من حويضة الكلية. وتُستخدم في علاجه طرق علاج إضافية تسمى العلاج المساعد، خصوصًا بعد استئصال المثانة الجذري (إزالة المثانة بالكامل) أو استئصال الكلية (إزالة الكلية). المساعد يهدف العلاج إلى تدمير الخلايا السرطانية التي قد تبقى بعد الجراحة.

العلاج الكيميائي والمناعي المساعد

معايير العلاج الكيميائي قبل الجراحة

قبل الجراحة يُعد العلاج الكيميائي المركب القائم على سيسبلاتين ممارسة قياسية في سرطان الظهارة البولية، ويمكن زيادة فعاليته بإضافة نيفولوماب المناعي إلى هذا النظام. وتهدف هذه الطريقة إلى تقليص السرطان قبل العملية وزيادة نجاح الجراحة.

دراسة POUT

أظهرت دراسة العلاج الكيميائي المحيط بالجراحة مقابل المراقبة في سرطان الظهارة البولية للمسالك العلوية (POUT) تفوق العلاج الكيميائي المساعد (جيمسيتابين/سيسبلاتين أو جيمسيتابين/كاربوبلاتين) على المراقبة في البقاء دون مرض. وفي الدراسة أطال العلاج الكيميائي المساعد البقاء دون مرض بدرجة ذات دلالة (HR 0.45، %95 CI 0.30-0.68، p=0.0001). وتؤكد هذه النتائج أهمية العلاج الإضافي بعد الجراحة.

دراسة CheckMate 274

أظهرت دراسة CheckMate 274 فائدة نيفولوماب المساعد في البقاء دون مرض مقارنةً بالغفل لدى مرضى سرطان الظهارة البولية الغازي للعضلات مرتفع الخطورة، وحصل على موافقة FDA في أغسطس 2021 ذلك. وبحسب النتائج، بلغ وسيط البقاء دون مرض لدى متلقي نيفولوماب 21 شهرًا، بينما بلغ لدى متلقي الغفل 10.9 أشهر (HR 0.70، %95 CI 0.54-0.89، p=0.0006). وتشير هذه النتيجة إلى أن نيفولوماب قد يكون خيارًا فعالًا لدى المرضى مرتفعي الخطورة.

دراسة AMBASSADOR

أظهرت دراسة AMBASSADOR تفوق بيمبروليزوماب المساعد على المراقبة. وفي الدراسة بلغ وسيط البقاء دون مرض 29 شهرًا لدى متلقي بيمبروليزوماب، مقابل 14 شهرًا في مجموعة المراقبة (HR 0.69، %95 CI 0.55-0.87، p=0.0013). وتدعم هذه النتائج احتمال كون بيمبروليزوماب خيارًا علاجيًا فعالًا لمرضى سرطان الظهارة البولية مرتفعي الخطورة.

دور ctDNA وأهميته

العلاج المساعد واستخدام ctDNA

العلاج المساعد طريقة إضافية تُستخدم في علاج السرطان، وغالبًا تُعطى بعد الجراحة. وتُستخدم لتقليل خطر النكس لدى مرضى سرطان الظهارة البولية مرتفعي الخطورة. لكن لا ينكس المرض لدى كل مريض مرتفع الخطورة رغم تلقيه العلاج المساعد. وقد يؤدي ذلك إلى تعريض بعض المرضى لعلاج مفرط رغم عدم وجود نقائل مجهرية لديهم فعليًا. وهنا يأتي دور ctDNA (DNA الورمي الدائر).

القيمة التنبؤية لـ ctDNA

CtDNA شظايا من DNA الورم توجد حرة في الدورة الدموية، وقد يساعد اكتشاف هذه الشظايا في التنبؤ باحتمال نكس السرطان مجددًا. وتُظهر الدراسات أن ctDNA يمتلك قيمة في التنبؤ بمسار المرض قبل استئصال المثانة الجذري (عملية إزالة المثانة) وبعده. وخصوصًا لوحظ تفوق ctDNA على تحديد المرحلة المرضية، وفعاليته الأكبر في التنبؤ بكيفية استجابة المرضى للعلاج.

فعالية ctDNA في تحديد النكس النقيلي

في دراسة IMvigor010، حدد تقييم ctDNA بعد استئصال المثانة الجذري النكس النقيلي بحساسية %94 ونوعية %98. ويُظهر ذلك قدرته على تحديد المرضى المعرضين للنكس بدقة مرتفعة. وأكدت مراجعة منهجية حديثة للأدبيات الدور التنبؤي لـ ctDNA لدى المرضى المعالجين بالعلاج الكيميائي و/أو المناعي قبل الجراحة و/أو بعدها.

بيانات دراسة IMvigor010

توضح دراسة IMvigor010 إمكانات ctDNA في تحديد المرضى المعرضين لعودة المرض بعد الجراحة.

• مجموعة المرضى والقياسات:

  • تضم الدراسة 581 مريضًا خضعوا للجراحة وكانوا قابلين لتقييم ctDNA.
  • كان لدى 214 من هؤلاء المرضى (%37) عند بدء العلاج اختبار Sigratera ctDNA نتيجة إيجابية.

• الفعالية وقوة التنبؤ:

  • وجدت الدراسة أن المرضى الإيجابيين لـ ctDNA لديهم مسار مرضي سيئ (نسبة المخاطر في ذراع المراقبة = 6.3 (95% فاصل الثقة: 4.45–8.92)؛ P < 0.0001).
  • أظهر المرضى الإيجابيون لـ ctDNA في ذراع أتيزوليزوماب بقاءً دون مرض وبقاءً كليًا أفضل من ذراع المراقبة (نسبة مخاطر البقاء دون مرض = 0.58 (95% فاصل الثقة: 0.43–0.79)؛ P = 0.0024، ونسبة مخاطر البقاء الكلي = 0.59 (95% فاصل الثقة: 0.41–0.86)).

• تقييم الأداء:

  • حُسبت الحساسية والنوعية لتحديد أداء ctDNA في اكتشاف النكس النقيلي.
  • الحساسية: هي نسبة اختبارات ctDNA التي تكتشف النكس النقيلي بصورة صحيحة. وفي هذه الدراسة، %94 أُبلغ عنها بهذا المقدار.
  • النوعية: هي نسبة اختبارات ctDNA التي لا تكشف النكس النقيلي بصورة إيجابية كاذبة (تحدد السلبيات الحقيقية بصورة صحيحة). وفي هذه الدراسة، %98 أُبلغ عنها بهذا المقدار.

الدراسات والتطبيقات المستقبلية

تشير البيانات الحالية إلى أن ctDNA قد يلعب دورًا مهمًا في تخطيط علاج مرضى سرطان الظهارة البولية مرتفعي الخطورة. ويُعتقد خصوصًا أن المرضى الذين يُكتشف لديهم ctDNA بعد استئصال المثانة الجذري قد يستفيدون من علاجات إضافية، وأن تكثيفها قد يكون مناسبًا. لكن يلزم مزيد من الدراسات العلاجية المستقبلية لتأكيد هذه الافتراضات. وقد يزيد هدف تقليل الآثار الجانبية للعلاجات الإضافية باستخدام ctDNA خطر النكس لدى بعض المرضى.

الدراسات الحالية والمقبلة

يُبحث استخدام ctDNA في تخطيط العلاج عبر دراسات سريرية حالية ومستقبلية متنوعة. وتُجرى هذه الدراسات لتحديد قيمته في توقع مسار المرض، وإمكان التنبؤ بالاستجابة للعلاج. ومن أمثلتها:

• دراسة TOMBOLA: تقيّم دراسة المرحلة II هذه فعالية أتيزوليزوماب كعلاج إضافي لدى المرضى الذين يظهر لديهم نكس كيميائي حيوي بعد استئصال المثانة الجذري (NCT04138628).
• دراسة IMvigor011: تقارن دراسة المرحلة III هذه أتيزوليزوماب بالغفل كعلاج إضافي لدى المرضى الإيجابيين لـ ctDNA والمصابين بسرطان المثانة الغازي للعضلات مرتفع الخطورة بعد استئصال المثانة الجذري (NCT04660344).
• دراسة MODERN: في دراسة المرحلة II-III هذه يتلقى المرضى الإيجابيون لـ ctDNA نيفولوماب مع ريلاتليماب أو نيفولوماب فقط كعلاج إضافي، بينما يتلقى السلبيون لـ ctDNA نيفولوماب إضافيًا أو المراقبة (NCT05987241).
• دراسة ORACLE: تستخدم هذه الدراسة اختبار Guardant ctDNA المبتكر في أورام صلبة مختلفة بعد العلاج الكيميائي قبل الجراحة. وتضم المجموعة 1 مرضى سرطان الظهارة البولية الغازي للعضلات، والمجموعة 11 مرضى سرطان الخلايا الكلوية عالي الدرجة المعالجين في المراحل II أو III أو IV المحدودة (NCT05059444).

الخلاصة

قد يتيح استخدام CtDNA اختيار مرضى سرطان الظهارة البولية للعلاج الإضافي بصورة أفضل وتقليل خطر فرط العلاج. لكن يلزم إجراء دراسات سريرية مستقبلية لتحسين دقة اختيار المرضى بهذه التقنية. وقد يتيح تعزيز المشاركة فيها تحسين تطبيق هذه التقنية مستقبلًا.

الحساسية والنوعية

بحسب بيانات دراسة IMvigor010، يستطيع اختبار ctDNA التنبؤ بالنكس النقيلي لدى المرضى بعد الجراحة بحساسية مرتفعة (%94) ونوعية (%98). وتدل هذه النسب على تفوق ctDNA على التقييمات المرضية التقليدية، وأنه أداة قوية لتوقع مسار المرض.