Urothelkrebs: präzisere Auswahl der Behandlung nach der Operation mit ctDNA-Tests

Urothelkrebs betrifft die Harnwege, beginnend im Nierenbecken. Insbesondere nach einer radikalen Zystektomie, also vollständigen Entfernung der Harnblase, oder einer Nephrektomie, also Entfernung einer Niere, kommen zusätzliche, sogenannte adjuvante Behandlungen zum Einsatz. Adjuvante Behandlung soll Krebszellen zerstören, die nach der Operation zurückgeblieben sein können.

Adjuvante Chemotherapie und Immuntherapie

Standards der neoadjuvanten Chemotherapie

Neoadjuvante cisplatinbasierte Kombinationschemotherapie ist bei Urothelkrebs Standard. Ihre Wirksamkeit kann durch die zusätzliche Immuntherapie mit Nivolumab erhöht werden. Sie soll den Krebs vor der Operation verkleinern und den Operationserfolg verbessern.

Die POUT-Studie

Die Studie zur perioperativen Chemotherapie und Überwachung bei Urothelkrebs des oberen Harntrakts (POUT) zeigte, dass adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin oder Gemcitabin/Carboplatin der Überwachung beim krankheitsfreien Überleben überlegen war. Die adjuvante Chemotherapie verlängerte dieses signifikant (HR 0,45, 95% KI 0,30-0,68, p=0,0001). Das unterstreicht die Bedeutung einer zusätzlichen Behandlung nach der Operation.

Die CheckMate-274-Studie

CheckMate 274 zeigte bei Patienten mit muskelinvasivem Hochrisiko-Urothelkrebs einen Vorteil des adjuvanten Nivolumab gegenüber Placebo beim krankheitsfreien Überleben und führte zu einer FDA-Zulassung im August 2021 . Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug unter Nivolumab 21 Monate und unter Placebo 10,9 Monate (HR 0,70, 95% KI 0,54-0,89, p=0,0006). Dies spricht dafür, dass Nivolumab für Hochrisikopatienten eine wirksame Behandlungsmöglichkeit sein könnte.

Die AMBASSADOR-Studie

AMBASSADOR zeigte, dass adjuvantes Pembrolizumab der Beobachtung überlegen war. Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug unter Pembrolizumab 29 Monate und in der Beobachtungsgruppe 14 Monate (HR 0,69, 95% KI 0,55-0,87, p=0,0013). Diese Ergebnisse stützen Pembrolizumab als möglicherweise wirksame Option bei Hochrisiko-Urothelkrebs.

Die Rolle und Bedeutung der ctDNA

Adjuvante Behandlung und ctDNA

Eine adjuvante Therapie ist eine zusätzliche Krebsbehandlung, die häufig nach einem operativen Eingriff erfolgt. Bei Hochrisikopatienten mit Urothelkrebs soll sie das Rückfallrisiko senken. Allerdings kommt es nicht bei jedem Hochrisikopatienten trotz adjuvanter Behandlung zu einem Rückfall. Manche Patienten können deshalb überbehandelt werden, obwohl bei ihnen tatsächlich keine Mikrometastasen vorliegen. Hier kommt die ctDNA, also zirkulierende Tumor-DNA, ins Spiel.

Der Vorhersagewert der ctDNA

ctDNA sind frei im Blutkreislauf vorkommende Tumor-DNA-Fragmente. Ihr Nachweis kann helfen, die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls vorherzusagen. Studien zeigen, dass ctDNA vor und nach radikaler Zystektomie, also der Entfernung der Harnblase, prognostische Bedeutung hat. Insbesondere schnitt sie besser ab als die pathologische Stadieneinteilung und erwies sich bei der Vorhersage des Therapieansprechens als wirksamer.

Wirksamkeit der ctDNA beim Erkennen metastatischer Rückfälle

In IMvigor010 erkannte die ctDNA-Untersuchung nach radikaler Zystektomie metastatische Rückfälle mit 94% Sensitivität und 98% Spezifität. Damit konnten Patienten mit Rückfallrisiko sehr genau erkannt werden. Eine neuere systematische Literaturübersicht bestätigte den Vorhersagewert der ctDNA bei Patienten nach neoadjuvanter und/oder adjuvanter Chemotherapie und/oder Immuntherapie.

Daten aus der IMvigor010-Studie

IMvigor010 zeigt das Potenzial der ctDNA, Patienten mit einem Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung nach der Operation zu erkennen.

• Patientenpopulation und Messungen:

  • Die Untersuchung umfasste 581 operierte Patienten, deren ctDNA auswertbar war.
  • 214 dieser Patienten (37%) waren zu Behandlungsbeginn im Sigratera-ctDNA-Test positiv.

• Wirksamkeit und Vorhersagekraft:

  • ctDNA-positive Patienten hatten in der Studie einen ungünstigen Krankheitsverlauf (Hazard Ratio im Beobachtungsarm = 6,3 [95% Konfidenzintervall: 4,45–8,92]; P < 0,0001).
  • ctDNA-positive Patienten im Atezolizumab-Arm zeigten ein besseres krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben als im Beobachtungsarm (Hazard Ratio für krankheitsfreies Überleben = 0,58 [95% Konfidenzintervall: 0,43–0,79]; P = 0,0024; Hazard Ratio für Gesamtüberleben = 0,59 [95% Konfidenzintervall: 0,41–0,86]).

• Leistungsbewertung:

  • Zur Beurteilung, wie gut ctDNA metastatische Rückfälle erkennt, wurden Sensitivität und Spezifität berechnet.
  • Sensitivität: Dies ist der Anteil der ctDNA-Tests, die einen metastatischen Rückfall richtig erkennen. In dieser Studie wurden 94% berichtet.
  • Spezifität: Dies ist der Anteil der ctDNA-Tests, die einen metastatischen Rückfall nicht falsch positiv anzeigen, also tatsächlich negative Ergebnisse richtig erkennen. In dieser Studie wurden 98% berichtet.

Künftige Studien und Anwendungen

Die bisherigen Daten sprechen dafür, dass ctDNA bei der Therapieplanung für Hochrisikopatienten mit Urothelkrebs wichtig sein könnte. Insbesondere könnten Patienten mit nachweisbarer ctDNA nach radikaler Zystektomie von zusätzlichen Behandlungen profitieren; eine Intensivierung könnte sinnvoll sein. Zur Bestätigung sind jedoch weitere prospektive Therapiestudien nötig. Der Versuch, mithilfe der ctDNA Nebenwirkungen zusätzlicher Behandlungen zu verringern, könnte bei manchen Patienten das Rückfallrisiko erhöhen.

Aktuelle und zukünftige Studien

Der Einsatz von ctDNA zur Therapieplanung wird in mehreren laufenden und künftigen klinischen Studien untersucht. Dabei sollen ihr prognostischer Wert für den Krankheitsverlauf und ihr möglicher Vorhersagewert für ein Therapieansprechen bestimmt werden. Beispiele sind:

• TOMBOLA-Studie: Diese Phase-II-Studie untersucht die Wirksamkeit von Atezolizumab als zusätzliche Behandlung bei Patienten mit biochemischem Rückfall nach radikaler Zystektomie (NCT04138628).
• IMvigor011-Studie: Diese Phase-III-Studie vergleicht Atezolizumab mit Placebo als zusätzliche Behandlung bei ctDNA-positiven Patienten mit muskelinvasivem Hochrisiko-Blasenkrebs nach radikaler Zystektomie (NCT04660344).
• MODERN-Studie: In dieser Phase-II-III-Studie erhalten ctDNA-positive Patienten zusätzlich Nivolumab plus Relatlimab oder Nivolumab allein. ctDNA-negative Patienten erhalten zusätzlich Nivolumab oder werden beobachtet (NCT05987241).
• ORACLE-Studie: Diese Studie nutzt nach neoadjuvanter Chemotherapie bei verschiedenen soliden Tumoren einen innovativen ctDNA-Test von Guardant. Kohorte 1 umfasst Patienten mit muskelinvasivem Urothelkrebs, Kohorte 11 Patienten mit behandeltem hochgradigem Nierenzellkarzinom im Stadium II, III oder begrenzten Stadium IV (NCT05059444).

Fazit

ctDNA könnte helfen, Patienten mit Urothelkrebs genauer für zusätzliche Behandlungen auszuwählen und das Überbehandlungsrisiko zu senken. Für eine verfeinerte Patientenauswahl mit dieser Technik sind jedoch prospektive klinische Studien erforderlich. Eine höhere Beteiligung an solchen Studien könnte den künftigen Einsatz verbessern.

Sensitivität und Spezifität

Nach den Daten aus IMvigor010 kann ein ctDNA-Test bei operierten Patienten metastatische Rückfälle mit hoher Sensitivität (94%) und Spezifität (98%) vorhersagen. Diese Werte sprechen dafür, dass ctDNA herkömmlichen pathologischen Beurteilungen überlegen und ein leistungsfähiges Instrument zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs ist.