Ürotelyal Kanserde ctDNA Testi ile Ameliyat Sonrası Daha Doğru Tedavi Seçimi

Ürotelyal kanser, böbrek pelvisinden başlayarak idrar yollarını etkileyen bir kanser türüdür. Bu kanser türünün tedavisinde, özellikle radikal sistektomi (mesanenin tamamen alınması) veya nefrektomi (böbreğin alınması) sonrası adjuvan tedavi adı verilen ek tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Adjuvan tedavi, ameliyat sonrası kalabilen kanser hücrelerini yok etmeyi amaçlar.

Adjuvan Kemoterapi ve İmmünoterapi

Neoadjuvan Kemoterapi Standartları

Neoadjuvan sisplatin-bazlı kombinasyon kemoterapisi ürotelyal kanser tedavisinde standart uygulamadır – bu rejime immünoterapi nivolumab eklenerek etkinlik artırılabilir. Bu tedavi yöntemi, kanserin ameliyat öncesi küçültülmesini ve ameliyatın daha başarılı olmasını amaçlar.

POUT Çalışması

Peri-Operatif Kemoterapi ve Üst Trakt Ürotelyal Kanserde Gözetim (POUT) çalışması, adjuvan kemoterapinin (gemsitabin/sisplatin veya gemsitabin/karboplatin) hastalıksız sağkalım üzerinde gözetimden daha üstün olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, adjuvan kemoterapi ile hastalıksız sağkalım süresi anlamlı derecede uzamıştır (HR 0.45, %95 CI 0.30-0.68, p=0.0001). Bu sonuçlar, ameliyat sonrası ek tedavinin önemini vurgulamaktadır.

CheckMate 274 Çalışması

CheckMate 274 çalışması, yüksek riskli kas invaziv ürotelyal kanserli hastalarda adjuvan nivolumabın plaseboya kıyasla hastalıksız sağkalım faydası sağladığını göstererek Ağustos 2021'de FDA onayı almıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre, nivolumab tedavisi alan hastalarda ortanca hastalıksız sağkalım süresi 21 ay iken, plasebo alan hastalarda bu süre 10.9 ay olarak tespit edilmiştir (HR 0.70, %95 CI 0.54-0.89, p=0.0006). Bu bulgu, nivolumabın yüksek riskli hastalarda etkili bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir.

AMBASSADOR Çalışması

AMBASSADOR çalışması, adjuvan pembrolizumabın gözlemden daha üstün olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, ortanca hastalıksız sağkalım süresi pembrolizumab alan hastalarda 29 ay iken, gözlem grubunda 14 ay olarak bulunmuştur (HR 0.69, %95 CI 0.55-0.87, p=0.0013). Bu sonuçlar, pembrolizumabın yüksek riskli ürotelyal kanserli hastalarda etkili bir tedavi seçeneği olabileceğini desteklemektedir.

ctDNA'nın Rolü ve Önemi

Adjuvan Tedavi ve ctDNA Kullanımı

Adjuvan tedavi, kanser tedavisinde kullanılan ek bir tedavi yöntemidir ve çoğu zaman cerrahi işlem sonrası uygulanır. Yüksek riskli ürotelyal kanser hastalarında bu tedavi yöntemi, nüks riskini azaltmak amacıyla kullanılır. Ancak, her yüksek riskli hasta adjuvan tedavi almasına rağmen nüks etmez. Bu durum, bazı hastaların aslında mikrometastazları olmadığı halde aşırı tedaviye maruz kalmasına neden olabilir. İşte bu noktada ctDNA (dolaşımdaki tümör DNA'sı) devreye girer.

ctDNA'nın Öngörücü Değeri

CtDNA, kan dolaşımında serbestçe bulunan tümör DNA parçacıklarıdır ve bu DNA parçacıklarının tespiti, kanserin yeniden nüks etme olasılığını öngörmede yardımcı olabilir. Yapılan çalışmalar, ctDNA'nın radikal sistektomi (mesane çıkarma ameliyatı) öncesi ve sonrasında hastalık gidişatını öngörücü değer taşıdığını göstermektedir. Özellikle, ctDNA'nın patolojik evrelemeden daha iyi performans gösterdiği ve hastaların tedaviye nasıl yanıt vereceğini öngörmede daha etkili olduğu görülmüştür.

ctDNA'nın Metastatik Nüksü Belirlemedeki Etkinliği

IMvigor010 çalışmasında, radikal sistektomi sonrası ctDNA değerlendirmesi, metastatik nüksü %94 hassasiyet ve %98 özgüllükle belirlemiştir. Bu, ctDNA'nın yüksek doğrulukla nüks riski taşıyan hastaları tespit edebildiğini göstermektedir. Literatürün yakın zamanda yapılan sistematik bir incelemesi, neoadjuvan ve/veya adjuvan kemoterapi ve/veya immünoterapi ile tedavi edilen hastalarda ctDNA'nın öngörücü rolünü doğrulamıştır.

IMvigor010 Çalışmasından Elde Edilen Veriler

IMvigor010 çalışması, ameliyat sonrası hastalığın geri dönme riskini taşıyan hastaların belirlenmesinde ctDNA'nın potansiyelini göstermektedir.

• Hasta Popülasyonu ve Ölçümler:

  • Çalışma, ameliyat olmuş ve ctDNA için değerlendirilebilir olan 581 hastayı içermektedir.
  • Bu hastalardan 214'ü (%37) tedavi başlangıcında Sigratera ctDNA testi pozitif olarak belirlenmiştir.

• Etkililik ve Tahmin Gücü:

  • Çalışmada, ctDNA pozitif olan hastaların olumsuz hastalık gidişatına sahip olduğu bulunmuştur (gözlem kolu hazard ratio = 6.3 (95% güven aralığı: 4.45–8.92); P < 0.0001).
  • Atezolizumab kolundaki ctDNA pozitif hastalar, gözlem koluna göre daha iyi hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım göstermiştir (hastalıksız sağkalım hazard ratio = 0.58 (95% güven aralığı: 0.43–0.79); P = 0.0024, genel sağkalım hazard ratio = 0.59 (95% güven aralığı: 0.41–0.86)).

• Performans Değerlendirmesi:

  • ctDNA'nın metastatik nüksü tespit etme performansını belirlemek için hassasiyet ve özgüllük hesaplanmıştır.
  • Hassasiyet: Metastatik nüksü doğru bir şekilde tespit eden ctDNA testlerinin oranıdır. Bu çalışmada, %94 olarak raporlanmıştır.
  • Özgüllük: Metastatik nüksü yanlış pozitif olarak tespit etmeyen (gerçek negatifleri doğru tanımlayan) ctDNA testlerinin oranıdır. Bu çalışmada, %98 olarak raporlanmıştır.

Gelecekteki Çalışmalar ve Uygulamalar

Mevcut veriler, yüksek riskli ürotelyal kanser hastalarının tedavi planlamasında ctDNA'nın önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Özellikle, radikal sistektomi sonrası ctDNA tespit edilen hastaların ek tedavilerden fayda sağlayabileceği ve bu tedavilerin yoğunlaştırılmasının uygun olabileceği düşünülmektedir. Bununla birlikte, bu varsayımları doğrulamak için daha fazla ileriye dönük tedavi çalışmaları gerekmektedir. Ek tedavilerin yan etkilerini ctDNA kullanarak azaltma hedefi, bazı hastaların nüks riskini artırabilir.

Mevcut ve Gelecek Çalışmalar

ctDNA'nın tedavi planlamasında kullanımı, mevcut ve gelecekteki çeşitli klinik çalışmalarla incelenmektedir. Bu çalışmalar, ctDNA'nın hastalık seyrini tahmin edici ve potansiyel olarak tedaviye yanıtı öngören değerini belirlemek amacıyla yürütülmektedir. İşte bu çalışmalardan bazıları:

• TOMBOLA Çalışması: Bu faz II çalışmada, radikal sistektomi sonrası biyokimyasal nüks görülen hastalarda ek tedavi olarak atezolizumabın etkinliği değerlendirilmektedir (NCT04138628).
• IMvigor011 Çalışması: Bu faz III çalışmada, radikal sistektomi sonrası yüksek riskli kas invaziv mesane kanseri olan ctDNA pozitif hastalarda ek tedavi olarak atezolizumab ile plasebo karşılaştırılmaktadır (NCT04660344).
• MODERN Çalışması: Bu faz II-III çalışmada, ctDNA pozitif hastalar ek tedavi olarak nivolumab artı relatlimab veya sadece nivolumab alırken, ctDNA negatif hastalar ek tedavi olarak nivolumab veya gözlem almaktadır (NCT05987241).
• ORACLE Çalışması: Bu çalışmada, neoadjuvan kemoterapi sonrası çeşitli solid tümörlerde yenilikçi Guardant ctDNA testi kullanılmaktadır. Kohort 1, kas invaziv ürotelyal kanser hastalarını, Kohort 11 ise yüksek dereceli, evre II, III veya sınırlı evre IV tedavi edilen renal hücreli karsinom hastalarını içermektedir (NCT05059444).

Sonuç

CtDNA'nın kullanımı, ürotelyal kanser hastalarının ek tedavi için daha iyi seçilmesini sağlayabilir ve aşırı tedavi riskini azaltabilir. Ancak, bu teknoloji ile daha rafine hasta seçimi için ileriye dönük klinik çalışmalar yapılmalıdır. Bu çalışmalara katılımın artırılması, gelecekte bu teknolojinin uygulamasının iyileştirilmesini sağlayabilir.

Hassasiyet ve Özgüllük

IMvigor010 çalışmasında elde edilen verilere göre, ctDNA testi ameliyat sonrası hastalarda metastatik nüksü yüksek hassasiyet (%94) ve özgüllük (%98) ile öngörebilmektedir. Bu oranlar, ctDNA'nın geleneksel patolojik değerlendirmelere göre daha iyi performans gösterdiğini ve hastalık seyrini tahmin etmede güçlü bir araç olduğunu göstermektedir.