Papiller Böbrek Kanserinde Yenilik: Kalıtsal ve Sporadik Hastalarda Bevasizumab-Erlotinib

🧬 Genetikten Klinik Gerçekliğe: HLRCC ve Papiller Böbrek Kanseri

Papiller renal hücreli kanser (pRCC), böbrek kanserlerinin ikinci en sık görülen alt tipidir (%10-15). Ancak bu geniş hastalık grubunun %3–5’i, Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC) sendromu gibi kalıtsal genetik bozukluklara bağlı olarak çok daha agresif bir klinik seyir gösterir.

Otozomal dominant geçişli bu kalıtsal hastalıkta, fumarat hidrataz (FH) geninde kalıtsal (germline) mutasyonlar bulunur. Bu mutasyonlar, hücresel enerji metabolizmasını ve tümör baskılayıcı mekanizmaları bozarak, erken yaşta ve hızla metastaz yapabilen papiller böbrek tümörlerinin gelişmesine neden olur.

HLRCC sendromunun karakteristik üçlü klinik tablosu şunlardır:

• ✅ Ciltte ağrılı, "goosebump" görünümünde piloereksiyon nodülleri (kutanöz leiomyomlar)
• ✅ Erken yaşta başlayan, sıklıkla histerektomi gerektiren uterus miyomları
• ✅ Genellikle tek taraflı ve çok erken metastaz yapabilen, agresif seyirli papiller RCC

Yukarıda, kutanöz leiomyomatozis: Pembe/kırmızı, değişik büyüklükte ve şekillerde papüller ve nodüller.

HLRCC'ye bağlı böbrek tümörleri, klasik tip 1 pRCC’den farklı olarak tip 2 benzeri histolojiye sahiptir ve çoğu zaman 1 cm’den küçükken bile lenf nodlarına ya da uzak organlara yayılabilir.

FH mutasyonu taşıyan bireylerde:

• Yaşam boyu renal hücreli kanser riski %15–20 düzeyindedir
• Tanı yaşı genellikle 42–44’tür, ancak literatürde 11 yaşında RCC tanısı alan vakalar da mevcuttur

---

🔍 Yeni Tedavi Umudu: Bevasizumab + Erlotinib

Bugüne kadar HLRCC ilişkili metastatik pRCC için etkili, kanıta dayalı bir sistemik tedavi seçeneği bulunmuyordu. Ancak 18 Haziran 2025'te NEJM'de yayımlanan yeni bir Faz 2 çalışma, bu tabloyu değiştirebilecek çarpıcı sonuçlar sundu.

Bu çalışmada, hem HLRCC ilişkili hem de sporadik papiller RCC hastalarında bevasizumab + erlotinib kombinasyonu ile dikkat çekici antitümör etkinlik gözlendi.

Neden Bevasizumab + Erlotinib?

HLRCC’ye bağlı papiller böbrek kanserlerinde, FH gen mutasyonu nedeniyle hücre içinde fumarat birikir ve bu da HIF-1α stabilizasyonuna yol açarak VEGF üretimini artırır. Bu süreç, tümörün yoğun damarlaşmasını ve agresif büyümesini tetikler. Bevasizumab, VEGF’yi hedef alarak anjiyogenezi baskılar; erlotinib ise EGFR yolunu inhibe ederek hücre proliferasyonunu durdurur. Bu iki ajanın birlikte kullanımı, hem damar oluşumunu hem de hücre büyümesini çift yönlü baskılayarak sinerjistik antitümör etki sağlar.

---

🔬 Çalışmanın Özeti ve Katılımcılar

• Bu çalışma, metastatik veya lokal ileri evre inoperabl papiller renal hücreli kanser tanısı almış hastaları kapsamaktadır.
• Tüm hastalar ileri evre hastalık nedeniyle sistemik tedaviye aday durumdaydı.
• Katılımcıların büyük kısmı daha önce sistemik tedavi almamıştı; yani çalışma, birinci basamak tedavi ortamında yürütüldü.
• Randomize değil, tek kollu, açık etiketli Faz 2 çalışma olarak tasarlanmıştır.
• Hem HLRCC'li (germline FH mutasyonlu) hastalar hem de sporadik pRCC hastaları prospektif olarak ayrı kollar halinde değerlendirilmiştir.

Araştırmacılar, aşağıdaki iki hasta grubunu inceledi:

• HLRCC ilişkili papiller RCC: 43 hasta
• Sporadik papiller RCC: 40 hasta

Tedavi rejimi şu şekildeydi:

• Bevasizumab: 10 mg/kg, her 2 haftada bir intravenöz
• Erlotinib: 150 mg, günde 1 kez oral

Birincil sonlanım noktası: Objektif yanıt oranı (ORR)
İkincil sonlanım noktaları: Progressyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS)

---

📈 Sayılarla Bulgular: Kalıtsal Vakalar için Çarpıcı Yanıtlar

✅ HLRCC ilişkili papiller RCC grubunda:

• Objektif yanıt oranı (ORR): %72
  (31/43 hasta; %95 güven aralığı: %57–83)
• Ortanca progresyonsuz sağkalım süresi (mPFS): 21.1 ay
  (95% GA: 15.6–26.6 ay)
• Ortanca genel sağkalım süresi (mOS): 44.6 ay
  (95% GA: 32.7 ay–üst sınır belirlenemedi)

Bu veriler, özellikle HLRCC gibi tedaviye dirençli ve agresif tümörlerde büyük bir umut ışığı oluşturuyor.

⚠️ Sporadik papiller RCC grubunda:

• Objektif yanıt oranı (ORR): %35
  (14/40 hasta; %95 GA: %22–51)
• Ortanca PFS: 8.9 ay
  (95% GA: 5.5–18.3)
• Ortanca OS: 18.2 ay
  (95% GA: 12.6–29.3)

---

🚨 Tedaviye Bağlı Yan Etkiler

En sık görülen yan etkiler:

• Akneiform döküntü: %93
• İshal: %89
• Proteinüri: %78

Ciddi (Grade ≥3) yan etkiler arasında:

• Hipertansiyon: %34
• Proteinüri: %17

Bu yan etkiler, daha önce bevasizumab + erlotinib kombinasyonuyla bilinen toksisite profiliyle uyumluydu.

---

🔍 Neden Bu Çalışma Önemli?

Bu çalışma, genetik olarak tanımlanmış papiller böbrek kanseri alt grubunda ilk etkili sistemik tedavi stratejilerinden biri olarak öne çıkıyor. Özellikle HLRCC hastaları için ortanca PFS'nin 21 ay, genel sağkalımın 44.6 ay gibi rekor seviyelere ulaşması, moleküler hedefli tedavilerin bu nadir kanser alt tiplerinde de umut verici olabileceğini gösteriyor.

Ayrıca bu veriler, sporadik papiller RCC hastalarında da bevasizumab-erlotinib ikilisinin belirli oranda fayda sağlayabileceğini ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarında moleküler alt tiplemenin önemini bir kez daha vurguluyor.

---

💡 Sonuç ve Klinik Mesaj

• Bevasizumab + erlotinib, hem HLRCC ilişkili hem de sporadik papiller RCC hastalarında anlamlı antitümör aktivite gösterdi.
• HLRCC gibi kalıtsal böbrek kanseri sendromlarında hedefe yönelik tedavi, artık bilimsel bir gerçeklik haline geliyor.
• Bu veriler, genetik testlerin böbrek kanseri tedavisindeki rolünü güçlendiriyor ve moleküler tanıya dayalı onkolojik stratejiler için önemli bir dönüm noktası olabilir.