Signatera testi nedir? Dolaşan tümör DNA testi ile kanser tekrar riskini ölçmek

Konuya hızlı bir giriş için bu alanda dünya genelinde öncü biyoteknoloji firması Natera'nın Signatera likit biyopsi testi hakkında kısa bilgi paylaşalım:

Signatera testi nedir ve nasıl uygulanır?

Signatera kişiselleştirilmiş, tümöre özgü likit biyopsi testi, kanınızdaki serbest dolaşan tümör DNA'sını (ctDNA) doğru bir şekilde tespit eden yenilikçi bir kanser izleme testidir.

Signatera testi hangi durumlar kullanılabilir:

• ameliyattan sonra herhangi bir rezidüel (kalan) hastalığın varlığını tespit etmek için
• tedavi sırasında tedavi yanıtını değerlendirmek için
• tedaviden sonra erken kanser nüksünü (tekrarı) izlemek için

Ameliyat sonrası kanserin tekrarlama sebebi, dolaşımda kalan tümör hücreleri mi?

Kan olaşımında görülen tümör DNA’larının kolorektal (kalın bağırsak) kanserlerde görülen minimal rezidüel (kalan) hastalık için bir biyobelirteç olabileceğine dair yakın zamanda önemli bilimsel çalışmalar sunuldu.

Metastatik (vücuda uzak yayılımı) olmayan kolon kanserlerinde ameliyat sonrası tekrarlama olabilir mi?

Evre-2 ve evre-3 kolon kanseri olan hastalarda %20-30 arası nüks (tekrarlama) riski vardır. Ancak bu risk, tümörün genetik ve biyolojik özelliklerine bağlı olarak %10 daha düşük ya da %50 daha yüksek olabilir.

Evre 1 kolon kanseri olan hastalarda ise tekrarlama riski %10’dan azdır.

Metastatik olmayan kolon kanserlerinde ameliyat sonrası verilen adjuvan tedavi kanserin tekrarlama riskini ne kadar azaltır?

Adjuvan tedavi, ana tedavi (örneğin ameliyat) sonrası kanserin nüks riskini azaltmak için uygulanan tedavilerdir. Kolorektal kanserlerde adjuvan tedavi olarak kemoterapi (5FU ve oksalipatin) kullanımı, nüks riskini yarı yarıya azaltabilir.

Adjuvan tedavi hangi hastalar için daha yararlıdır?

Evre 3 kolorektal kanserli hastalar için genellikle adjuvan tedaviyi (ameliyat sonrası kemoterapi) öneriyoruz. Evre 1 hastalar için ise kullanmıyoruz. Evre 2 de adjuvan tedavi konusu biraz daha karmaşık. Bu konuda kimlerin yarar sağlayacağını tam olarak bilmiyoruz. Hastanın kötü histolojik bulguları, T4 (büyük) tümör varlığı ve lenf nodu tutulumu gibi klinik özelliklerine bakılabilir ancak bunlar oldukça zayıf biyolojik ve klinik belirteçlerdir.

Minimal rezidüel hastalalığı olanlarda adjuvan tedavinin etkisi nedir?

Ameliyat sonrası minimal rezidüel (kalan) hastalığı, kan dolaşımındaki tümör DNA'sı ile tespit edilen hastalar için adjuvan tedavinin yararlılığı daha büyük çalışmalarda hala belirleniyor olsa da şimdiye kadar elde edilen veriler ile bu hastaların uzun dönem takibinde, her 3 hastadan birinde adjuvan tedavinin yararlı olduğu görüldü.

Minimal rezidüel hastalık tanısı en kolay şekilde nasıl koyulur?

Tanı için en iyi teknik, dolaşımda bulunan tümör DNA’larının likit biyopsi ile ölçümüdür. Bu ölçüm, görüntüleme yöntemlerinden bile daha hassas bir tanı yöntemidir. Bu testler hastanın kanındaki mutasyonları bulmaya yöneliktir. 100.000 DNA parçacığından sadece 1’inde görülen mutasyonları tespit edebilecek kadar hassastır.

Tümör-informed DNA testi ve Tümor-agnostic DNA testi arasındaki fark nedir?

Vücutta kanser varlığını anlamak için 2 ana yöntemimiz var: Tümör-informed DNA testi ve Tümor-agnostic DNA testi.

• Tümör-informed yaklaşımda, ameliyatla çıkarılan bir tümörün DNA'sını sıralıyoruz ve ardından tümör profiliyle eşleşen belli mutasyonları arıyoruz. Yani bu yöntemde ne aradığımızı iyi biliyoruz ve bulduğumuzda da doğruluk oranı çok yüksek oluyor.
• Tümor-agnostic (tümörden bağımsız) yaklaşımda ise kolorektal kanserde yaygın olarak mutasyona uğramış genleri sıralıyoruz. Hastaya özel bir bilgi içermiyor. Bu testin avantajı daha az karmaşık olup hızlı yapılabilmesidir. Ancak bu testte de minimal rezidüel hastalığa bağlı olmayan nedenlerden dolayı yalancı-pozitiflik ortaya çıkabilir.

Ameliyattan sonra minimal rezidüel hastalığı tespit etmek için ne zaman kan almalıyız?

Bir iyileşme süreci de olacağından kan örneklerini almak için 2-3 hafta beklemeliyiz. Ameliyat sonrasında, vücudumuz hasarlı dokuları iyileştirmek için kana fazlaca normal DNA verir. Bu da anormal DNA’ların kanda görülmesini zorlaştırır. Bu yüzden ameliyatın üzerinden 2-3 hafta geçtikten ve çoğu zaman henüz adjuvan tedaviye başlamadan önce kan örneklerini alıyoruz.

Bir hastanın minimal rezidüel hastalık testi negatif çıktı ve adjuvan tedavi verilmedi. Hastanın bir sonraki testi pozitif çıkarsa adjuvan tedavi başlanmalı mı?

Bu sorunun cevabını tam olarak bilmiyoruz, ancak bunu bulmak için çalışmalar tasarlanıyor. Bu konudan beklentimiz başlangıçta adjuvan tedaviyi vermesek bile daha sonra hastalığı iyileştirmek için adjuvan tedaviye başvurabiliriz.

Dolaşımda tümör DNA’sının pozitiften negatife dönüşmesi, adjuvan tedavinin sonlandırılma kararı için kullanılabilir mi?

Durumun bir gün bu şekilde olmasını umuyoruz. Şu anki bilgilere göre iyileşme gerçekleşti diyebilmek için dolaşımdaki tümör DNA’larının temizlenmesi gerekir. Ancak bu tek başına hastalığın tekrarlamayacağını göstermez. Tümör DNA’larının dolaşımda olmadığının gösterilmesi tedavinin işe yarayıp yaramadığını göstermek için iyi bir yoldur, fakat bunu bir “sonlanım noktası” (endpoint) olarak kullanmak için daha fazla araştırma yapılmalıdır. Henüz bu durumun hastalık geçtikten sonraki sağkalımdaki etkisini bilmiyoruz. Şu anda yeni tedavilerin umut gösterip göstermediğini görmek için küçük çalışmalarda kullanılıyor.

Tümör DNA’sının dolaşımdan temizlenmesini potansiyel bir son nokta olarak gören çalışmalar nelerdir?

• Dolaşımında tümör DNA’sı olup radyolojik görüntüleme yöntemleriyle hastalığı gözükmeyen 15 kolorektal kanser hastası üzerinde yürütülen bir faz 1b/2 klinik çalışma mevcut (çalışma kodu NCT03436563). Bu çalışmada tüm hastalara TGF-Beta inhibitörü ve anti-PD-L1 sınıfından bir immünoterapi veriliyor. Bir yandan da kandan tümör DNA’sının temizlenmesini baz (temel) alarak tedaviye yanıt durumu değerlendiriliyor.
• Şu an devam etmekte olan bir başka faz 2 çalışmada ise kanında tümör DNA’sı bulunan evre 2 ve evre 3 kolorektal kanseri olan hastalarda RO7198457 adı verilen mRNA (mesajcı RNA) bazlı bir aşı geliştirilmesi planlanmaktadır (çalışma kodu NCT04486378).
• NRG Oncology ise faz 2/3 COBRA adlı çalışmasında kandaki tümör DNA’sının, evre 2A kolorektal kanserli hastaların tedaviden ne kadar fayda göreceği ile ilişkisini araştırıyor (NCT04068103).

Minimal rezidüel hastalığı tespit etmek için başka hangi belirteçler var?

• Daha önce de söylendiği gibi, bu araştırmaların çoğu DNA mutasyonları ile ilgilidir ancak araştırmacılar DNA metilasyonlarına da bakmaktadırlar. Çünkü metilasyonlar belli kanserlere özgü olabilir ve testin hassaslığını arttırabilir.
• Bir başka yaklaşım ise DNA parçacıklarının boyutlarına bakmaktır. Kanser hücrelerinin DNA parçacıklarının boyutu normal sağlıklı hücrelerden farklı olabilir.

Dolaşımda görülen tümör DNA’sı hakkında cevaplanması gereken sorular nelerdir?

Bu test sonuçlarını doğrulamak ve testin ne sıklıkla yapılması gerektiğini öğrenmemiz gerekiyor. Fakat öncelikle cevaplamamız gereken sorular;

• Adjuvan tedavilerini almış olan hastaların dolaşımında tümör DNA’sı görülürse ne yapmamız gerekiyor?
• Onları iyileştirmek için yeni hangi tedavileri uygulayabiliriz?

Bu soruların cevapları bizim için çok önemli.

Dolaşımda tümör DNA'nın test edilmesi ve testin yapılma sıklığı konusundaki yaklaşım nedir?

Bu konuda dünya genelinde öncü biyoteknoloji firması Natera'dır ve bu firmanın geliştidiği Signatera adlı tümör-informed testi, 3 ayda bir uygulanarak kanda dolaşan tümör DNA'sı tarar ve minimal rezidüel hastalığı tespit edebilir. Bu test şu anda piyasadaki ticari olarak erişilebilen tek test ama daha fazlasının da olacağını biliyoruz. Birçok kuruluş bugüne kadar kendi testlerini geliştirdi, ilerleyen zamanlarda da birçoğu geliştirecektir.

Dolaşımda tümör DNA’sı gösteren testler için öneriler

ABD Ulusal Kanser Enstitüsü’nün Kolon ve Rektal-Anal Çalışmalar Bölümü (The multidisciplinary Colon and Rectal-Anal Task Forces of the United States National Cancer Institute) Temmuz 2020'de Nature Reviews Clinical Oncology’de kolorektal kanserde kullanılan Signatera testi üzerine bir araştırma yayımladı. Buradaki amaç testin faydası hakkında bilinenleri özetlemek, test üzerine geliştirilecek teknolojilerin etkinliğini vurgulamak ve klinik uyumun geliştirilmesine rehberlik sağlamaktı. Burada önemli olan bir diğer nokta ise yapılacak testin kullanılacak durum için uygun olmasıdır. Bu da, yapılan testin sonucuna göre tedaviyi durdurmak ya da ağırlaştırmak için farklı bir test seçimi gerekebileceği anlamına geliyor.

Dolaşımda tümör DNA’sı tespit eden testlerin başka nasıl faydaları olabilir?

Bu testler yeni ilaçlar geliştirmede önemli bir öncü olacaktır. Dolaşımda tümör DNA’sının takip edilmesinin, adjuvan tedavinin kurallarını değiştireceğini düşünüyorum. Lİkit biyopsiler ile tedavi yanıtının veya ihtiyacının ortaya konması, belirli bir kanser ilaç adayının 1000 hastayla yapılan bir çalışma ile değil de 20 hastayla yapılan bir çalışma kullanarak değerlendirilip değerlendirelemeyeceğini de gösterecek.