انتخاب دقیق‌تر درمان پس از جراحی سرطان اوروتلیال با آزمایش ctDNA
در این مقاله
سرطان اوروتلیال، نوعی سرطان دستگاه ادراری است که از لگنچه کلیه آغاز می‌شود. در درمان آن، به‌ویژه پس از سیستکتومی رادیکال (برداشتن کامل مثانه) یا نفرکتومی (برداشتن کلیه)، روش‌های درمانی اضافی موسوم به درمان ادجوانت استفاده می‌شوند. درمان ادجوانت با هدف از بین بردن سلول‌های سرطانی احتمالی باقی‌مانده پس از جراحی انجام می‌شود.
پیش‌بینی بازگشت سرطان با آزمایش خون؛ نقش ctDNA
در درمان سرطان اوروتلیال، به‌ویژه در بیماران پرخطر، تعیین خطر عود پس از جراحی و درمان ادجوانت بسیار مهم است. در این زمینه، استفاده از DNA توموری در گردش (ctDNA)، نشانگر زیستی امیدبخشی برای پیش‌بینی پاسخ به درمان و خطر عود به شمار می‌رود.
آزمایش‌های ctDNA در دسته بیوپسی مایع یا خونی قرار می‌گیرند. CtDNA به‌دلیل توانایی شناسایی باقی‌مانده مولکولی سرطان و بازگشت‌های احتمالی فقط با آزمایش خون، می‌تواند از ارزیابی‌های پاتولوژیک متداول عملکرد بهتری داشته باشد.
در این نوشته، ارزش ctDNA در پیش‌بینی سیر بیماری و تصمیم‌های درمانی را با توجه به مطالعات بالینی موجود بررسی می‌کنیم.
شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی ادجوانت
استانداردهای شیمی‌درمانی نئوادجوانت
شیمی‌درمانی ترکیبی نئوادجوانت بر پایه سیس‌پلاتین، روش استاندارد درمان سرطان اوروتلیال است؛ افزودن نیوولوماب ایمونوتراپی به این رژیم می‌تواند اثربخشی را بیشتر کند. هدف این روش، کوچک‌کردن سرطان پیش از جراحی و افزایش موفقیت جراحی است.
مطالعه POUT
مطالعه شیمی‌درمانی پیرامون جراحی در برابر پایش در سرطان اوروتلیال دستگاه فوقانی (POUT) نشان داد شیمی‌درمانی ادجوانت (جمسیتابین/سیس‌پلاتین یا جمسیتابین/کربوپلاتین) از نظر بقای بدون بیماری بر پایش برتری دارد. در این مطالعه، شیمی‌درمانی ادجوانت مدت بقای بدون بیماری را به‌طور معناداری افزایش داد (HR 0.45، 95% CI 0.30-0.68، p=0.0001). این نتایج بر اهمیت درمان اضافی پس از جراحی تأکید دارند.
مطالعه CheckMate 274
مطالعه CheckMate 274 با نشان‌دادن سود بقای بدون بیماری نیوولوماب ادجوانت نسبت به دارونما در بیماران مبتلا به سرطان اوروتلیال پرخطر با تهاجم به عضله، در اوت 2021 تأیید FDA را گرفت. بر اساس نتایج، میانه بقای بدون بیماری در دریافت‌کنندگان نیوولوماب 21 ماه و در دریافت‌کنندگان دارونما 10.9 ماه بود (HR 0.70، 95% CI 0.54-0.89، p=0.0006). این یافته نشان می‌دهد نیوولوماب می‌تواند گزینه درمانی مؤثری برای بیماران پرخطر باشد.
مطالعه AMBASSADOR
مطالعه AMBASSADOR نشان داد پمبرولیزوماب ادجوانت بر مشاهده برتری دارد. میانه بقای بدون بیماری در دریافت‌کنندگان پمبرولیزوماب 29 ماه و در گروه مشاهده 14 ماه بود (HR 0.69، 95% CI 0.55-0.87، p=0.0013). این نتایج مؤثر بودن پمبرولیزوماب را به‌عنوان گزینه درمانی بیماران مبتلا به سرطان اوروتلیال پرخطر پشتیبانی می‌کنند.
نقش و اهمیت ctDNA
درمان ادجوانت و استفاده از ctDNA
درمان ادجوانت، درمانی اضافی در سرطان است که بیشتر پس از جراحی انجام می‌شود. در سرطان اوروتلیال پرخطر، این روش برای کاهش خطر عود به کار می‌رود. اما همه بیماران پرخطر، با وجود دریافت درمان ادجوانت، دچار عود نمی‌شوند. این وضعیت می‌تواند برخی بیماران فاقد میکرومتاستاز را در معرض درمان بیش‌ازحد قرار دهد. اینجاست که ctDNA (DNA توموری در گردش) وارد می‌شود.
ارزش پیش‌بینی‌کننده ctDNA
CtDNA قطعات DNA تومور است که آزادانه در جریان خون قرار دارند و شناسایی آن‌ها می‌تواند به پیش‌بینی احتمال عود سرطان کمک کند. مطالعات نشان می‌دهند ctDNA پیش و پس از سیستکتومی رادیکال (جراحی برداشتن مثانه)، ارزش پیش‌بینی‌کننده سیر بیماری دارد. به‌ویژه دیده شده که عملکرد آن از مرحله‌بندی پاتولوژیک بهتر است و پاسخ بیماران به درمان را مؤثرتر پیش‌بینی می‌کند.
اثربخشی ctDNA در شناسایی عود متاستاتیک
در مطالعه IMvigor010، ارزیابی ctDNA پس از سیستکتومی رادیکال، عود متاستاتیک را با حساسیت 94% و ویژگی 98% شناسایی کرد. این نشان می‌دهد ctDNA می‌تواند بیماران در معرض خطر عود را با دقت بالا تشخیص دهد. مرور نظام‌مند اخیر منابع، نقش پیش‌بینی‌کننده ctDNA را در بیمارانی که با شیمی‌درمانی و/یا ایمونوتراپی نئوادجوانت و/یا ادجوانت درمان می‌شوند، تأیید کرده است.
داده‌های مطالعه IMvigor010
مطالعه IMvigor010 ظرفیت ctDNA را برای شناسایی بیماران در معرض خطر بازگشت بیماری پس از جراحی نشان می‌دهد.
-
جمعیت بیماران و اندازه‌گیری‌ها:
- مطالعه شامل 581 بیمار جراحی‌شده و قابل‌ارزیابی از نظر ctDNA بود.
- از این بیماران، 214 نفر (37%) در آغاز درمان از نظر آزمایش Sigratera ctDNA مثبت بودند.
-
اثربخشی و توان پیش‌بینی:
- در مطالعه مشخص شد بیماران ctDNA مثبت، سیر بیماری نامطلوبی دارند (نسبت خطر در بازوی مشاهده = 6.3 (فاصله اطمینان 95%: 4.45–8.92)؛ P < 0.0001).
- بیماران ctDNA مثبت در بازوی آتزولیزوماب، نسبت به بازوی مشاهده، بقای بدون بیماری و بقای کلی بهتری داشتند (نسبت خطر بقای بدون بیماری = 0.58 (فاصله اطمینان 95%: 0.43–0.79)؛ P = 0.0024، نسبت خطر بقای کلی = 0.59 (فاصله اطمینان 95%: 0.41–0.86)).
-
ارزیابی عملکرد:
- برای تعیین عملکرد ctDNA در شناسایی عود متاستاتیک، حساسیت و ویژگی محاسبه شد.
- حساسیت: نسبت آزمایش‌های ctDNA است که عود متاستاتیک را درست شناسایی می‌کنند. در این مطالعه، 94% گزارش شد.
- ویژگی: نسبت آزمایش‌های ctDNA است که عود متاستاتیک را به‌اشتباه مثبت تشخیص نمی‌دهند (موارد منفی واقعی را درست شناسایی می‌کنند). در این مطالعه، 98% گزارش شد.
مطالعات و کاربردهای آینده
داده‌های موجود نشان می‌دهد ctDNA می‌تواند نقش مهمی در برنامه‌ریزی درمان سرطان اوروتلیال پرخطر داشته باشد. به‌ویژه تصور می‌شود بیماران دارای ctDNA قابل‌شناسایی پس از سیستکتومی رادیکال، از درمان‌های اضافی سود ببرند و تشدید این درمان‌ها مناسب باشد. با این حال، برای تأیید این فرض‌ها به مطالعات درمانی آینده‌نگر بیشتری نیاز است. تلاش برای کاهش عوارض درمان اضافی با استفاده از ctDNA، ممکن است خطر عود بعضی بیماران را افزایش دهد.
مطالعات کنونی و آینده
استفاده از ctDNA در برنامه‌ریزی درمان در مطالعات بالینی کنونی و آینده بررسی می‌شود. هدف این مطالعات، تعیین ارزش پیش‌آگهی‌دهنده سیر بیماری و ارزش بالقوه پیش‌بینی پاسخ به درمان ctDNA است. برخی از آن‌ها عبارت‌اند از:
- مطالعه TOMBOLA: در این مطالعه فاز II، اثربخشی آتزولیزوماب به‌عنوان درمان اضافی در بیماران دارای عود بیوشیمیایی پس از سیستکتومی رادیکال بررسی می‌شود (NCT04138628).
- مطالعه IMvigor011: در این مطالعه فاز III، آتزولیزوماب و دارونما به‌عنوان درمان اضافی در بیماران ctDNA مثبت مبتلا به سرطان مثانه پرخطر با تهاجم به عضله، پس از سیستکتومی رادیکال مقایسه می‌شوند (NCT04660344).
- مطالعه MODERN: در این مطالعه فاز II-III، بیماران ctDNA مثبت، نیوولوماب به‌همراه رلاتلیماب یا فقط نیوولوماب را به‌عنوان درمان اضافی می‌گیرند؛ بیماران ctDNA منفی، نیوولوماب یا مشاهده دریافت می‌کنند (NCT05987241).
- مطالعه ORACLE: در این مطالعه، آزمایش نوآورانه Guardant ctDNA پس از شیمی‌درمانی نئوادجوانت در تومورهای جامد مختلف استفاده می‌شود. گروه 1 شامل بیماران سرطان اوروتلیال با تهاجم به عضله و گروه 11 شامل بیماران درمان‌شده کارسینوم سلول کلیوی با درجه بالا و مرحله II، III یا مرحله IV محدود است (NCT05059444).
نتیجه
استفاده از CtDNA می‌تواند انتخاب بهتر بیماران سرطان اوروتلیال برای درمان اضافی را ممکن کند و خطر درمان بیش‌ازحد را کاهش دهد. با این حال، برای انتخاب دقیق‌تر بیماران با این فناوری، باید مطالعات بالینی آینده‌نگر انجام شود. افزایش مشارکت در این مطالعات می‌تواند کاربرد این فناوری را در آینده بهبود دهد.
حساسیت و ویژگی
بر اساس داده‌های مطالعه IMvigor010، آزمایش ctDNA می‌تواند عود متاستاتیک را در بیماران پس از جراحی با حساسیت (94%) و ویژگی (98%) بالا پیش‌بینی کند. این میزان‌ها نشان می‌دهند عملکرد ctDNA از ارزیابی‌های پاتولوژیک متداول بهتر است و ابزاری قدرتمند برای پیش‌بینی سیر بیماری است.
منابع
2. Birtle AJ, et al. Improved Disease-Free Survival With Adjuvant Chemotherapy After Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Cancer: Final Results of the POUT Trial. J Clin Oncol 2024; انتشار الکترونیکی 13 فوریه 2024.
3. Apolo A, et al. AMBASSADOR Alliance A031501: Phase III randomized adjuvant study of pembrolizumab in muscle-invasive and locally advanced urothelial carcinoma (MIUC) vs observation. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 4; abstr LBA531)
4. Grossman H, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349:859-66.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.