Testul ctDNA permite alegerea mai precisă a tratamentului după operație în cancerul urotelial

Cancerul urotelial afectează căile urinare, începând de la pelvisul renal. Pentru tratarea sa se folosesc terapii suplimentare, numite adjuvante, mai ales după cistectomia radicală, adică îndepărtarea completă a vezicii urinare, sau nefrectomie, îndepărtarea rinichiului. Tratamentul adjuvant urmărește distrugerea celulelor canceroase care pot rămâne după operație.

Chimioterapia și imunoterapia adjuvante

Standardele chimioterapiei neoadjuvante

Chimioterapia neoadjuvantă combinată pe bază de cisplatină reprezintă practica standard în cancerul urotelial; eficacitatea acestei scheme poate fi crescută prin adăugarea imunoterapiei cu nivolumab. Tratamentul urmărește micșorarea cancerului înainte de operație și creșterea succesului intervenției.

Studiul POUT

Studiul privind chimioterapia perioperatorie și supravegherea în cancerul urotelial al tractului superior (POUT) a arătat că chimioterapia adjuvantă, cu gemcitabină/cisplatină sau gemcitabină/carboplatină, este superioară supravegherii în privința supraviețuirii fără boală. Aceasta a fost prelungită semnificativ prin chimioterapie adjuvantă: HR 0,45, CI de 95% 0,30-0,68, p=0,0001. Rezultatele subliniază importanța tratamentului suplimentar după operație.

Studiul CheckMate 274

Studiul CheckMate 274 a demonstrat un beneficiu al nivolumab adjuvant față de placebo privind supraviețuirea fără boală la pacienții cu cancer urotelial cu invazie musculară și risc ridicat, ducând la aprobarea FDA în august 2021 . Supraviețuirea mediană fără boală a fost de 21 de luni la pacienții tratați cu nivolumab și de 10,9 luni la cei care au primit placebo: HR 0,70, CI de 95% 0,54-0,89, p=0,0006. Constatarea sugerează că nivolumab poate fi o opțiune eficientă pentru pacienții cu risc ridicat.

Studiul AMBASSADOR

Studiul AMBASSADOR a arătat superioritatea pembrolizumab adjuvant față de observație. Supraviețuirea mediană fără boală a fost de 29 de luni la pacienții care au primit pembrolizumab și de 14 luni în grupul de observație: HR 0,69, CI de 95% 0,55-0,87, p=0,0013. Rezultatele susțin posibilitatea ca pembrolizumab să fie o opțiune eficientă pentru cancerul urotelial cu risc ridicat.

Rolul și importanța ctDNA

Tratamentul adjuvant și utilizarea ctDNA

Tratamentul adjuvant este o terapie suplimentară utilizată în oncologie, cel mai adesea după operație. În cancerul urotelial cu risc ridicat, scopul său este reducerea riscului de recidivă. Totuși, nu fiecare pacient cu risc ridicat recidivează, chiar dacă primește tratament adjuvant. Unii pot fi astfel expuși unui tratament excesiv, deși nu au în realitate micrometastaze. Aici intervine ctDNA, ADN-ul tumoral circulant.

Valoarea predictivă a ctDNA

CtDNA reprezintă fragmente de ADN tumoral prezente liber în circulație, iar detectarea lor poate ajuta la anticiparea probabilității revenirii cancerului. Studiile arată valoarea ctDNA pentru anticiparea evoluției bolii înainte și după cistectomia radicală, operația de îndepărtare a vezicii urinare. În special, ctDNA a avut performanțe mai bune decât stadializarea patologică și a anticipat mai eficient răspunsul pacienților la tratament.

Eficacitatea ctDNA pentru identificarea recidivei metastatice

În studiul IMvigor010, evaluarea ctDNA după cistectomia radicală a identificat recidiva metastatică cu sensibilitate de 94% și specificitate de 98%. Aceasta arată că ctDNA poate identifica cu precizie ridicată pacienții cu risc de recidivă. O revizuire sistematică recentă a literaturii a confirmat rolul predictiv al ctDNA la pacienții tratați cu chimioterapie și/sau imunoterapie neoadjuvantă și/sau adjuvantă.

Datele studiului IMvigor010

Studiul IMvigor010 arată potențialul ctDNA pentru identificarea pacienților cu risc de revenire a bolii după operație.

• Populația studiului și măsurătorile:

  • Studiul a inclus 581 de pacienți operați, evaluabili pentru ctDNA.
  • La începutul tratamentului, 214 dintre aceștia, 37%, au avut rezultatul testului ctDNA Sigratera pozitiv.

• Eficacitate și capacitate predictivă:

  • Pacienții ctDNA-pozitivi au avut o evoluție nefavorabilă a bolii: raport de hazard în brațul de observație = 6,3, interval de încredere de 95%: 4,45–8,92; P < 0,0001.
  • Pacienții ctDNA-pozitivi din brațul atezolizumab au avut supraviețuire fără boală și supraviețuire globală mai bune decât cei din brațul de observație. Raportul de hazard pentru supraviețuirea fără boală a fost 0,58, interval de încredere de 95%: 0,43–0,79; P = 0,0024. Pentru supraviețuirea globală, raportul de hazard a fost 0,59, interval de încredere de 95%: 0,41–0,86.

• Evaluarea performanței:

  • Pentru a stabili performanța ctDNA în detectarea recidivei metastatice au fost calculate sensibilitatea și specificitatea.
  • Sensibilitate: Reprezintă proporția testelor ctDNA care identifică corect recidiva metastatică. În acest studiu a fost raportată o valoare de 94% .
  • Specificitate: Reprezintă proporția testelor ctDNA care nu identifică în mod fals pozitiv o recidivă metastatică, recunoscând corect rezultatele adevărat negative. În acest studiu a fost raportată o valoare de 98% .

Studii și aplicații viitoare

Datele actuale arată că ctDNA ar putea avea un rol important în planificarea tratamentului cancerului urotelial cu risc ridicat. Se consideră în special că pacienții la care ctDNA este detectat după cistectomia radicală ar putea beneficia de terapii suplimentare și că intensificarea acestora ar putea fi adecvată. Totuși, sunt necesare mai multe studii terapeutice prospective pentru confirmarea acestor ipoteze. Încercarea de a reduce reacțiile adverse ale tratamentelor suplimentare folosind ctDNA poate crește riscul de recidivă la unii pacienți.

Studii actuale și viitoare

Utilizarea ctDNA în planificarea tratamentului este investigată în diferite studii clinice actuale și viitoare. Acestea urmăresc stabilirea valorii sale pentru anticiparea evoluției bolii și, potențial, a răspunsului la tratament. Iată câteva dintre ele:

• Studiul TOMBOLA: Acest studiu de fază II evaluează eficacitatea atezolizumab ca tratament suplimentar la pacienții cu recidivă biochimică după cistectomia radicală (NCT04138628).
• Studiul IMvigor011: Acest studiu de fază III compară atezolizumab cu placebo ca tratament suplimentar la pacienții ctDNA-pozitivi cu cancer de vezică urinară cu invazie musculară și risc ridicat, după cistectomia radicală (NCT04660344).
• Studiul MODERN: În acest studiu de fază II-III, pacienții ctDNA-pozitivi primesc nivolumab plus relatlimab sau numai nivolumab ca tratament suplimentar, iar cei ctDNA-negativi primesc nivolumab sau sunt urmăriți prin observație (NCT05987241).
• Studiul ORACLE: Acest studiu utilizează testul inovator Guardant ctDNA în diferite tumori solide după chimioterapia neoadjuvantă. Cohorta 1 include pacienți cu cancer urotelial cu invazie musculară, iar cohorta 11 pacienți tratați pentru carcinom renal de grad înalt, stadiul II, III sau IV limitat (NCT05059444).

Concluzie

Utilizarea ctDNA ar putea permite o selecție mai bună a pacienților cu cancer urotelial pentru terapii suplimentare și ar putea reduce riscul tratamentului excesiv. Totuși, sunt necesare studii clinice prospective pentru o selecție mai precisă prin această tehnologie. Creșterea participării la asemenea studii ar putea îmbunătăți aplicarea sa viitoare.

Sensibilitate și specificitate

Potrivit datelor IMvigor010, testul ctDNA poate anticipa recidiva metastatică după operație cu sensibilitate de 94% și specificitate de 98%. Aceste valori arată performanțe mai bune decât evaluările patologice tradiționale și potențialul ctDNA ca instrument puternic pentru anticiparea evoluției bolii.