Тест ctDNA для более точного выбора послеоперационного лечения уротелиального рака

Уротелиальный рак поражает мочевые пути, начиная с почечной лоханки. При его лечении, особенно после радикальной цистэктомии — полного удаления мочевого пузыря — или нефрэктомии — удаления почки, применяют дополнительную, адъювантную терапию. Адъювантная терапия направлена на уничтожение раковых клеток, которые могли остаться после операции.

Адъювантная химиотерапия и иммунотерапия

Стандарты неоадъювантной химиотерапии

Неоадъювантная комбинированная химиотерапия на основе цисплатина — стандарт при уротелиальном раке; добавление ниволумаба может повысить эффективность. Цель такого подхода — уменьшить опухоль до операции и повысить успешность вмешательства.

Исследование POUT

Исследование периоперационной химиотерапии и наблюдения при уротелиальном раке верхних мочевых путей (POUT) показало преимущество адъювантной химиотерапии — гемцитабина с цисплатином или карбоплатином — перед наблюдением по безрецидивной выживаемости. Её продолжительность существенно увеличилась (HR 0,45, 95% ДИ 0,30-0,68, p=0,0001), что подчёркивает значение дополнительного послеоперационного лечения.

Исследование CheckMate 274

В CheckMate 274 адъювантный ниволумаб обеспечил преимущество перед плацебо по безрецидивной выживаемости при мышечно-инвазивном уротелиальном раке высокого риска, что привело к одобрению FDA в августе 2021 года. Медиана безрецидивной выживаемости составила 21 месяц на ниволумабе и 10,9 месяца на плацебо (HR 0,70, 95% ДИ 0,54-0,89, p=0,0006). Это указывает, что ниволумаб может быть эффективным вариантом для пациентов высокого риска.

Исследование AMBASSADOR

AMBASSADOR показало преимущество адъювантного пембролизумаба перед наблюдением. Медиана безрецидивной выживаемости составила 29 против 14 месяцев (HR 0,69, 95% ДИ 0,55-0,87, p=0,0013). Эти результаты поддерживают возможность его эффективного применения при уротелиальном раке высокого риска.

Роль и значение ctDNA

Адъювантная терапия и применение ctDNA

Адъювантная терапия — дополнительное лечение, чаще после операции. При уротелиальном раке высокого риска её используют для снижения вероятности рецидива. Однако не у каждого получающего её пациента высокого риска возникает рецидив. Часть пациентов без микрометастазов поэтому может подвергаться избыточному лечению. Здесь и появляется роль циркулирующей опухолевой ДНК — ctDNA.

Прогностическое значение ctDNA

ctDNA — свободно циркулирующие в крови фрагменты опухолевой ДНК. Их обнаружение может помогать прогнозировать рецидив. Исследования показывают прогностическое значение до и после радикальной цистэктомии — удаления мочевого пузыря. В частности, ctDNA превосходит патологическое стадирование и эффективнее предсказывает ответ на лечение.

Выявление метастатического рецидива с помощью ctDNA

В IMvigor010 оценка ctDNA после радикальной цистэктомии выявляла метастатический рецидив с чувствительностью 94% и специфичностью 98%. Это показывает высокую точность определения пациентов с риском возврата болезни. Недавний систематический обзор подтвердил прогностическую роль ctDNA при неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии и/или иммунотерапии.

Данные исследования IMvigor010

IMvigor010 демонстрирует потенциал ctDNA для выявления пациентов с риском возврата болезни после операции.

• Популяция и измерения:

  • Включён 581 прооперированный пациент, у которого можно было оценить ctDNA.
  • У 214 из них (37%) в начале лечения тест ctDNA Sigratera был положительным.

• Эффективность и прогностические возможности:

  • Положительная ctDNA была связана с неблагоприятным течением заболевания: в группе наблюдения отношение рисков составило 6,3 (95% доверительный интервал: 4,45–8,92); P < 0,0001.
  • У ctDNA-положительных пациентов на атезолизумабе безрецидивная и общая выживаемость были лучше, чем при наблюдении: отношение рисков для безрецидивной выживаемости — 0,58 (95% доверительный интервал: 0,43–0,79); P = 0,0024, для общей — 0,59 (95% доверительный интервал: 0,41–0,86).

• Оценка характеристик теста:

  • Для оценки выявления метастатического рецидива рассчитали чувствительность и специфичность.
  • Чувствительность: Доля тестов ctDNA, правильно выявляющих метастатический рецидив. В исследовании она составила 94%.
  • Специфичность: Доля тестов ctDNA, не выявляющих метастатический рецидив ложно, то есть правильно определяющих истинно отрицательные результаты. В исследовании она составила 98%.

Будущие исследования и применение

Данные указывают на важную потенциальную роль ctDNA в планировании лечения уротелиального рака высокого риска. В частности, при выявляемой ctDNA после радикальной цистэктомии пациенты могут получить пользу от дополнительной терапии, а её усиление может быть оправданным. Но эти предположения требуют дальнейших проспективных лечебных исследований. Попытка уменьшить побочные эффекты дополнительного лечения на основании ctDNA может повысить риск рецидива у части пациентов.

Текущие и будущие исследования

Применение ctDNA при планировании лечения изучается в нескольких текущих и будущих исследованиях. Они определяют её значение для прогноза течения болезни и возможного предсказания ответа на терапию. Вот некоторые из них:

• Исследование TOMBOLA: В исследовании фазы II оценивается эффективность дополнительного атезолизумаба при биохимическом рецидиве после радикальной цистэктомии (NCT04138628).
• Исследование IMvigor011: В исследовании фазы III атезолизумаб сравнивают с плацебо как дополнительное лечение ctDNA-положительных пациентов после радикальной цистэктомии по поводу мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска (NCT04660344).
• Исследование MODERN: В исследовании фазы II-III ctDNA-положительные пациенты получают дополнительную комбинацию ниволумаба с релатлимабом либо один ниволумаб, а ctDNA-отрицательные — ниволумаб либо наблюдение (NCT05987241).
• Исследование ORACLE: В этой работе инновационный тест ctDNA Guardant применяют при разных солидных опухолях после неоадъювантной химиотерапии. Когорта 1 включает мышечно-инвазивный уротелиальный рак, когорта 11 — леченную почечно-клеточную карциному высокой степени злокачественности на стадиях II, III или ограниченной IV (NCT05059444).

Вывод

Применение ctDNA может помочь точнее отбирать пациентов с уротелиальным раком для дополнительной терапии и уменьшать избыточное лечение. Но для более точного отбора нужны проспективные клинические исследования. Более активное участие в них поможет совершенствовать применение технологии.

Чувствительность и специфичность

По данным IMvigor010 послеоперационный тест ctDNA может прогнозировать метастатический рецидив с высокой чувствительностью (94%) и специфичностью (98%). Эти показатели демонстрируют преимущество перед традиционной патологической оценкой и значительный потенциал для прогноза течения болезни.