Urotelial xərçəngdə ctDNA testi ilə əməliyyatdan sonra daha düzgün müalicə seçimi

Urotelial xərçəng böyrək ləyənindən başlayaraq sidik yollarını təsirləndirən xərçəng növüdür. Bu xərçəngin müalicəsində, xüsusilə radikal sistektomiyadan (sidik kisəsinin tam çıxarılması) və ya nefrektomiyadan (böyrəyin çıxarılması) sonra adyuvant müalicə adlanan əlavə müalicə üsullarından istifadə olunur. Adyuvant müalicə əməliyyatdan sonra qala bilən xərçəng hüceyrələrini məhv etməyi hədəfləyir.

Adyuvant kimyaterapiya və immunoterapiya

Neoadyuvant kimyaterapiya standartları

Neoadyuvant sisplatin əsaslı kombinə kimyaterapiya urotelial xərçəngin müalicəsində standart yanaşmadır – bu rejimə nivolumab immunoterapiyasını əlavə etməklə effektivliyi artırmaq olar. Bu müalicə xərçəngi əməliyyatdan əvvəl kiçiltməyi və əməliyyatın daha uğurlu olmasını hədəfləyir.

POUT tədqiqatı

Perioperativ Kimyaterapiya və Yuxarı Sidik Yollarının Urotelial Xərçəngində Müşahidə (POUT) tədqiqatı adyuvant kimyaterapiyanın (gemsitabin/sisplatin və ya gemsitabin/karboplatin) xəstəliksiz sağqalım baxımından müşahidədən üstün olduğunu göstərib. Bu tədqiqatda adyuvant kimyaterapiya ilə xəstəliksiz sağqalım müddəti əhəmiyyətli dərəcədə uzanıb (HR 0,45, 95% CI 0,30-0,68, p=0,0001). Bu nəticələr əməliyyatdan sonrakı əlavə müalicənin vacibliyini vurğulayır.

CheckMate 274 tədqiqatı

CheckMate 274 tədqiqatı yüksək riskli, əzələ qatına invaziya etmiş urotelial xərçəngi olan xəstələrdə adyuvant nivolumabın plasebo ilə müqayisədə xəstəliksiz sağqalım faydası verdiyini göstərərək 2021-ci ilin avqustunda FDA təsdiqi alıb. Tədqiqatın nəticələrinə görə nivolumab alan xəstələrdə median xəstəliksiz sağqalım 21 ay, plasebo alanlarda isə 10,9 ay olub (HR 0,70, 95% CI 0,54-0,89, p=0,0006). Bu nəticə nivolumabın yüksək riskli xəstələr üçün effektiv müalicə seçimi ola biləcəyini göstərir.

AMBASSADOR tədqiqatı

AMBASSADOR tədqiqatı adyuvant pembrolizumabın müşahidədən üstün olduğunu göstərib. Bu tədqiqatda median xəstəliksiz sağqalım pembrolizumab alanlarda 29 ay, müşahidə qrupunda isə 14 ay olub (HR 0,69, 95% CI 0,55-0,87, p=0,0013). Bu nəticələr pembrolizumabın yüksək riskli urotelial xərçəngi olan xəstələr üçün effektiv müalicə seçimi ola biləcəyini dəstəkləyir.

ctDNA-nın rolu və əhəmiyyəti

Adyuvant müalicə və ctDNA istifadəsi

Adyuvant müalicə xərçəng müalicəsində istifadə olunan əlavə müalicə üsuludur və çox vaxt cərrahi müdaxilədən sonra tətbiq edilir. Yüksək riskli urotelial xərçəngi olan xəstələrdə bu üsul residiv riskini azaltmaq üçün istifadə olunur. Lakin adyuvant müalicə almasına baxmayaraq, hər yüksək riskli xəstədə residiv baş vermir. Bu, bəzi xəstələrdə əslində mikrometastaz olmadığı halda həddindən artıq müalicə aparılmasına səbəb ola bilər. Məhz bu nöqtədə ctDNA (dövr edən şiş DNA-sı) önə çıxır.

ctDNA-nın proqnozlaşdırıcı dəyəri

CtDNA qan dövranında sərbəst olan şiş DNA fraqmentləridir və bu fraqmentlərin aşkarlanması xərçəngin yenidən residiv vermə ehtimalını proqnozlaşdırmağa kömək edə bilər. Tədqiqatlar ctDNA-nın radikal sistektomiyadan (sidik kisəsinin çıxarılması əməliyyatı) əvvəl və sonra xəstəliyin gedişini proqnozlaşdırmaq baxımından dəyərli olduğunu göstərir. Xüsusilə ctDNA-nın patoloji mərhələləndirmədən daha yaxşı nəticə göstərdiyi və xəstələrin müalicəyə necə cavab verəcəyini proqnozlaşdırmaqda daha effektiv olduğu müşahidə edilib.

ctDNA-nın metastatik residivi müəyyənləşdirmə effektivliyi

IMvigor010 tədqiqatında radikal sistektomiyadan sonra ctDNA qiymətləndirməsi metastatik residivi 94% həssaslıq və 98% spesifikliklə müəyyənləşdirib. Bu, ctDNA-nın residiv riski daşıyan xəstələri yüksək dəqiqliklə aşkar edə bildiyini göstərir. Ədəbiyyatın yaxınlarda aparılan sistematik icmalı neoadyuvant və/və ya adyuvant kimyaterapiya və/və ya immunoterapiya ilə müalicə olunan xəstələrdə ctDNA-nın proqnozlaşdırıcı rolunu təsdiqləyib.

IMvigor010 tədqiqatından əldə olunan məlumatlar

IMvigor010 tədqiqatı əməliyyatdan sonra xəstəliyin geri qayıtma riski olan xəstələrin müəyyənləşdirilməsində ctDNA-nın potensialını göstərir.

• Xəstə populyasiyası və ölçmələr:

  • Tədqiqata əməliyyat olunmuş və ctDNA baxımından qiymətləndirilə bilən 581 xəstə daxil edilib.
  • Bu xəstələrin 214-ündə (37%) müalicənin başlanğıcında Sigratera ctDNA testi pozitiv olub.

• Effektivlik və proqnozlaşdırma gücü:

  • Tədqiqatda ctDNA-pozitiv xəstələrdə xəstəliyin gedişinin əlverişsiz olduğu müəyyən edilib (müşahidə qolunda risk nisbəti = 6,3 (95% etimad intervalı: 4,45–8,92); P < 0,0001).
  • Atezolizumab qolundakı ctDNA-pozitiv xəstələr müşahidə qolu ilə müqayisədə daha yaxşı xəstəliksiz və ümumi sağqalım göstəriblər (xəstəliksiz sağqalım üçün risk nisbəti = 0,58 (95% etimad intervalı: 0,43–0,79); P = 0,0024, ümumi sağqalım üçün risk nisbəti = 0,59 (95% etimad intervalı: 0,41–0,86)).

• Performansın qiymətləndirilməsi:

  • ctDNA-nın metastatik residivi aşkarlama performansını müəyyənləşdirmək üçün həssaslıq və spesifiklik hesablanıb.
  • Həssaslıq: Metastatik residivi düzgün aşkar edən ctDNA testlərinin payıdır. Bu tədqiqatda 94% olaraq bildirilib.
  • Spesifiklik: Metastatik residivi yanlış pozitiv kimi müəyyənləşdirməyən (həqiqi neqativləri düzgün tanıyan) ctDNA testlərinin payıdır. Bu tədqiqatda 98% olaraq bildirilib.

Gələcək tədqiqatlar və tətbiqlər

Mövcud məlumatlar ctDNA-nın yüksək riskli urotelial xərçəngi olan xəstələrin müalicəsinin planlaşdırılmasında mühüm rol oynaya biləcəyini göstərir. Xüsusilə radikal sistektomiyadan sonra ctDNA aşkarlanan xəstələrin əlavə müalicələrdən fayda görə biləcəyi və müalicənin intensivləşdirilməsinin uyğun ola biləcəyi düşünülür. Lakin bu fərziyyələri təsdiqləmək üçün daha çox prospektiv müalicə tədqiqatı lazımdır. ctDNA-dan istifadə edərək əlavə müalicələrin yan təsirlərini azaltmaq hədəfi bəzi xəstələrdə residiv riskini artıra bilər.

Mövcud və gələcək tədqiqatlar

ctDNA-nın müalicə planlaşdırılmasında istifadəsi mövcud və gələcək müxtəlif klinik tədqiqatlarda araşdırılır. Bu tədqiqatlar ctDNA-nın xəstəliyin gedişini proqnozlaşdırma dəyərini və potensial olaraq müalicəyə cavabı öncədən müəyyənləşdirmə qabiliyyətini aydınlaşdırmaq üçün aparılır. Bu tədqiqatlardan bəziləri bunlardır:

• TOMBOLA tədqiqatı: Bu II faza tədqiqatında radikal sistektomiyadan sonra biokimyəvi residivi olan xəstələrdə əlavə müalicə kimi atezolizumabın effektivliyi qiymətləndirilir (NCT04138628).
• IMvigor011 tədqiqatı: Bu III faza tədqiqatında radikal sistektomiyadan sonra yüksək riskli, əzələ qatına invaziya etmiş sidik kisəsi xərçəngi olan ctDNA-pozitiv xəstələrdə əlavə müalicə kimi atezolizumab plasebo ilə müqayisə edilir (NCT04660344).
• MODERN tədqiqatı: Bu II-III faza tədqiqatında ctDNA-pozitiv xəstələr əlavə müalicə kimi nivolumab və relatlimab kombinasiyası və ya tək nivolumab alır, ctDNA-neqativ xəstələrə isə əlavə müalicə kimi nivolumab verilir və ya müşahidə aparılır (NCT05987241).
• ORACLE tədqiqatı: Bu tədqiqatda neoadyuvant kimyaterapiyadan sonra müxtəlif solid şişlərdə innovativ Guardant ctDNA testindən istifadə olunur. Kohort 1-ə əzələ qatına invaziya etmiş urotelial xərçəngi olan xəstələr, kohort 11-ə isə yüksək dərəcəli, II, III və ya məhdud IV mərhələli böyrək hüceyrəli karsinomaya görə müalicə olunan xəstələr daxildir (NCT05059444).

Nəticə

CtDNA istifadəsi urotelial xərçəngi olan xəstələri əlavə müalicə üçün daha yaxşı seçməyə və həddindən artıq müalicə riskini azaltmağa imkan verə bilər. Lakin bu texnologiya ilə xəstələrin daha dəqiq seçilməsi üçün prospektiv klinik tədqiqatlar aparılmalıdır. Bu tədqiqatlarda iştirakın artırılması texnologiyanın gələcək tətbiqini yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər.

Həssaslıq və spesifiklik

IMvigor010 tədqiqatından əldə olunan məlumatlara görə ctDNA testi əməliyyatdan sonrakı xəstələrdə metastatik residivi yüksək həssaslıq (94%) və spesifikliklə (98%) proqnozlaşdıra bilir. Bu göstəricilər ctDNA-nın ənənəvi patoloji qiymətləndirmədən daha yaxşı nəticə göstərdiyini və xəstəliyin gedişini proqnozlaşdırmaq üçün güclü vasitə olduğunu göstərir.