უროთელურ კიბოში ctDNA ტესტით ოპერაციის შემდეგ მკურნალობის უფრო ზუსტი შერჩევა

უროთელური კიბო საშარდე გზების კიბოს ტიპია, რომელიც თირკმლის მენჯიდან იწყება. მისი მკურნალობისას, განსაკუთრებით რადიკალური ცისტექტომიის — შარდის ბუშტის სრულად მოცილების — ან ნეფრექტომიის — თირკმლის მოცილების — შემდეგ, დამატებით, ანუ ადიუვანტურ მკურნალობას იყენებენ. ადიუვანტური მკურნალობა ოპერაციის შემდეგ შესაძლო დარჩენილი კიბოს უჯრედების განადგურებას ისახავს მიზნად.

ადიუვანტური ქიმიოთერაპია და იმუნოთერაპია

ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის სტანდარტები

ნეოადიუვანტური ცისპლატინზე დაფუძნებული კომბინირებული ქიმიოთერაპია უროთელური კიბოს მკურნალობის სტანდარტული პრაქტიკაა; სქემაში იმუნოთერაპიის — ნივოლუმაბის — დამატებით ეფექტიანობა შეიძლება გაიზარდოს. მიზანია ოპერაციამდე კიბოს შემცირება და ოპერაციის წარმატების გაზრდა.

POUT კვლევა

პერიოპერაციული ქიმიოთერაპიისა და ზედა საშარდე გზების უროთელურ კიბოზე მეთვალყურეობის (POUT) კვლევამ აჩვენა, რომ ადიუვანტური ქიმიოთერაპია — გემციტაბინი/ცისპლატინი ან გემციტაბინი/კარბოპლატინი — დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენით მეთვალყურეობას აღემატებოდა. ქიმიოთერაპიამ ეს დრო მნიშვნელოვნად გაახანგრძლივა (HR 0,45, 95% CI 0,30-0,68, p=0,0001). შედეგები ოპერაციის შემდგომი დამატებითი მკურნალობის მნიშვნელობას უსვამს ხაზს.

CheckMate 274 კვლევა

CheckMate 274 კვლევამ მაღალი რისკის, კუნთში შეჭრილი უროთელური კიბოს მქონე პაციენტებში ადიუვანტური ნივოლუმაბის პლაცებოსთან შედარებით დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის სარგებელი აჩვენა და 2021 წლის აგვისტოში FDA-ის დამტკიცება მიიღო. ნივოლუმაბის ჯგუფში დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის მედიანა 21 თვე იყო, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში — 10,9 თვე (HR 0,70, 95% CI 0,54-0,89, p=0,0006). ეს მიანიშნებს, რომ ნივოლუმაბი მაღალი რისკის პაციენტებისთვის ეფექტიანი შესაძლებლობა შეიძლება იყოს.

AMBASSADOR კვლევა

AMBASSADOR კვლევამ აჩვენა, რომ ადიუვანტური პემბროლიზუმაბი დაკვირვებას სჯობდა. დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის მედიანა პემბროლიზუმაბის ჯგუფში 29, ხოლო დაკვირვების ჯგუფში 14 თვე იყო (HR 0,69, 95% CI 0,55-0,87, p=0,0013). ეს მაღალი რისკის უროთელური კიბოს მქონე პაციენტებში პემბროლიზუმაბის შესაძლო ეფექტიანობას უჭერს მხარს.

ctDNA-ის როლი და მნიშვნელობა

ადიუვანტური მკურნალობა და ctDNA-ის გამოყენება

ადიუვანტური მკურნალობა კიბოს დამატებითი მკურნალობაა და ხშირად ოპერაციის შემდეგ ტარდება. მაღალი რისკის უროთელური კიბოს დროს მას რეციდივის რისკის შესამცირებლად იყენებენ. თუმცა ყველა მაღალი რისკის პაციენტს, მიუხედავად ადიუვანტური მკურნალობისა, რეციდივი არ უვითარდება. ამან შეიძლება ზოგიერთი პაციენტის გადაჭარბებული მკურნალობა გამოიწვიოს, მაშინ როცა მათ სინამდვილეში მიკრომეტასტაზები არ აქვთ. სწორედ აქ ერთვება ctDNA — მოცირკულირე სიმსივნური დნმ.

ctDNA-ის პროგნოზული ღირებულება

ctDNA სისხლში თავისუფლად არსებული სიმსივნური დნმ-ის ნაწილაკებია და მათი გამოვლენა რეციდივის ალბათობის პროგნოზირებაში შეიძლება დაგვეხმაროს. კვლევები მიუთითებს მის პროგნოზულ ღირებულებაზე რადიკალურ ცისტექტომიამდე და მის შემდეგ. განსაკუთრებით ნაჩვენებია, რომ ის პათოლოგიურ სტადირებას სჯობს და მკურნალობაზე პაციენტის პასუხის წინასწარ განსაზღვრაში უფრო ეფექტიანია.

ctDNA-ის ეფექტიანობა მეტასტაზური რეციდივის გამოვლენაში

IMvigor010 კვლევაში რადიკალური ცისტექტომიის შემდეგ ctDNA-ის შეფასებამ მეტასტაზური რეციდივი 94% მგრძნობელობითა და 98% სპეციფიკურობით გამოავლინა. ეს აჩვენებს რეციდივის რისკის მქონე პაციენტების მაღალი სიზუსტით აღმოჩენის უნარს. ლიტერატურის ახლახან ჩატარებულმა სისტემატურმა მიმოხილვამ დაადასტურა ctDNA-ის პროგნოზული როლი ნეოადიუვანტური და/ან ადიუვანტური ქიმიოთერაპიით და/ან იმუნოთერაპიით ნამკურნალებ პაციენტებში.

IMvigor010 კვლევის მონაცემები

IMvigor010 კვლევა აჩვენებს ctDNA-ის შესაძლებლობას ოპერაციის შემდეგ დაავადების დაბრუნების რისკის მქონე პაციენტების გამოვლენაში.

• პაციენტთა პოპულაცია და გაზომვები:

  • კვლევა მოიცავდა ნაოპერაციებ 581 პაციენტს, რომლებშიც ctDNA-ის შეფასება შესაძლებელი იყო.
  • მათგან 214 (37%) მკურნალობის დასაწყისში Sigratera ctDNA ტესტით დადებითად განისაზღვრა.

• ეფექტიანობა და პროგნოზირების უნარი:

  • ctDNA დადებით პაციენტებს დაავადების არასასურველი მიმდინარეობა ჰქონდათ: დაკვირვების ჯგუფში საფრთხის თანაფარდობა = 6,3 (95% ნდობის ინტერვალი: 4,45–8,92); P < 0,0001.
  • ატეზოლიზუმაბის ჯგუფის ctDNA დადებით პაციენტებში დაავადებისგან თავისუფალი და საერთო გადარჩენა უკეთესი იყო, ვიდრე დაკვირვების ჯგუფში: დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის საფრთხის თანაფარდობა = 0,58 (95% ნდობის ინტერვალი: 0,43–0,79); P = 0,0024, საერთო გადარჩენის საფრთხის თანაფარდობა = 0,59 (95% ნდობის ინტერვალი: 0,41–0,86).

• შესრულების შეფასება:

  • მეტასტაზური რეციდივის გამოვლენაში ctDNA-ის შესაძლებლობის შესაფასებლად მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა გამოითვალა.
  • მგრძნობელობა: ეს არის ctDNA ტესტების წილი, რომლებმაც მეტასტაზური რეციდივი სწორად გამოავლინა. ამ კვლევაში ის 94% იყო.
  • სპეციფიკურობა: ეს არის ctDNA ტესტების წილი, რომლებმაც მეტასტაზური რეციდივი ცრუ დადებითად არ გამოავლინა და ჭეშმარიტი უარყოფითი შემთხვევები სწორად განსაზღვრა. ამ კვლევაში ის 98% იყო.

მომავალი კვლევები და გამოყენება

არსებული მონაცემები მიანიშნებს, რომ მაღალი რისკის უროთელური კიბოს მკურნალობის დაგეგმვაში ctDNA-ს მნიშვნელოვანი როლი შეიძლება ჰქონდეს. კერძოდ, ცისტექტომიის შემდეგ ctDNA დადებითმა პაციენტებმა შეიძლება დამატებითი მკურნალობით ისარგებლონ და მისი გაძლიერება მიზანშეწონილი იყოს. თუმცა ამ ვარაუდების დასადასტურებლად მეტი პროსპექტული სამკურნალო კვლევაა საჭირო. ctDNA-ის გამოყენებით დამატებითი მკურნალობის გვერდითი ეფექტების შემცირების მიზანმა ზოგიერთ პაციენტში შესაძლოა რეციდივის რისკი გაზარდოს.

არსებული და მომავალი კვლევები

მკურნალობის დაგეგმვაში ctDNA-ის გამოყენებას სხვადასხვა არსებული და მომავალი კლინიკური კვლევა სწავლობს. მათი მიზანია მისი პროგნოზული და მკურნალობაზე პასუხის წინასწარ განსაზღვრის შესაძლო ღირებულების დადგენა. მათ შორისაა:

• TOMBOLA კვლევა: ამ II ფაზის კვლევაში რადიკალური ცისტექტომიის შემდეგ ბიოქიმიური რეციდივის მქონე პაციენტებში დამატებითი მკურნალობის სახით ატეზოლიზუმაბის ეფექტიანობა ფასდება (NCT04138628).
• IMvigor011 კვლევა: ამ III ფაზის კვლევაში ცისტექტომიის შემდეგ მაღალი რისკის, კუნთში შეჭრილი შარდის ბუშტის კიბოს მქონე ctDNA დადებით პაციენტებში დამატებითი მკურნალობის სახით ატეზოლიზუმაბს პლაცებოს ადარებენ (NCT04660344).
• MODERN კვლევა: ამ II-III ფაზის კვლევაში ctDNA დადებითი პაციენტები დამატებით მკურნალობად ნივოლუმაბისა და რელატლიმაბის კომბინაციას ან მხოლოდ ნივოლუმაბს იღებენ, ხოლო ctDNA უარყოფითი პაციენტები — ნივოლუმაბს ან დაკვირვებას (NCT05987241).
• ORACLE კვლევა: ამ კვლევაში ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ სხვადასხვა მყარ სიმსივნეში ინოვაციური Guardant ctDNA ტესტი გამოიყენება. კოჰორტა 1 მოიცავს კუნთში შეჭრილი უროთელური კიბოს მქონე პაციენტებს, ხოლო კოჰორტა 11 — მაღალი ხარისხის, II ან III სტადიის, ან შეზღუდული IV სტადიის ნამკურნალები თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის პაციენტებს (NCT05059444).

დასკვნა

ctDNA-ის გამოყენებამ შეიძლება უროთელური კიბოს მქონე პაციენტების დამატებითი მკურნალობისთვის უკეთ შერჩევა და გადაჭარბებული მკურნალობის რისკის შემცირება უზრუნველყოს. თუმცა უფრო ზუსტი შერჩევისთვის პროსპექტული კლინიკური კვლევებია საჭირო. მათში მონაწილეობის გაზრდამ მომავალში ტექნოლოგიის გამოყენება შეიძლება გააუმჯობესოს.

მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა

IMvigor010 მონაცემებით, ოპერაციის შემდეგ ctDNA ტესტს მეტასტაზური რეციდივის პროგნოზირება მაღალი მგრძნობელობით (94%) და სპეციფიკურობით (98%) შეუძლია. ეს მაჩვენებლები აჩვენებს, რომ ის ტრადიციულ პათოლოგიურ შეფასებას სჯობს და დაავადების მიმდინარეობის წინასწარ განსაზღვრის ძლიერი საშუალებაა.