Was ist der Signatera-Test? Das Krebsrückfallrisiko mit zirkulierender Tumor-DNA messen

Für einen schnellen Einstieg geben wir einen kurzen Überblick über den Liquid-Biopsy-Test Signatera des auf diesem Gebiet weltweit führenden Biotechnologieunternehmens Natera.

Was ist der Signatera-Test, und wie wird er durchgeführt?

Der personalisierte, tumorspezifische Liquid-Biopsy-Test Signatera ist ein innovativer Test zur Krebsüberwachung, der frei zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) in Ihrem Blut präzise nachweist.

In folgenden Situationen kann der Signatera-Test verwendet werden:

• Zum Nachweis einer möglichen residuellen, also verbliebenen Erkrankung nach einer Operation
• Zur Bewertung des Therapieansprechens während der Behandlung
• Zur Überwachung eines frühen Krebsrückfalls nach der Behandlung

Sind im Kreislauf verbleibende Tumorzellen die Ursache eines Krebsrückfalls nach der Operation?

Im Blutkreislauf vorkommende Tumor-DNA-Fragmente könnten bei kolorektalen Krebserkrankungen (Dickdarmkrebs) auftretende minimal residuelle (verbliebene) Erkrankung als Biomarker anzeigen. Dazu wurden kürzlich bedeutende wissenschaftliche Studien vorgestellt.

Nicht metastasierter (nicht in entfernte Körperregionen ausgebreiteter) Dickdarmkrebs: Kann er nach einer Operation erneut auftreten?

Bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium 2 und Stadium 3 besteht ein Risiko von 20-30% für einen Rückfall (ein Wiederauftreten). Je nach genetischen und biologischen Eigenschaften des Tumors kann dieses Risiko jedoch um 10% niedriger oder um 50% höher sein.

Bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium 1 liegt das Rückfallrisiko unter 10%.

Wie stark senkt eine adjuvante Behandlung nach der Operation das Rückfallrisiko bei nicht metastasiertem Dickdarmkrebs?

Eine adjuvante Therapie wird nach der Hauptbehandlung, beispielsweise einer Operation, eingesetzt, um das Krebsrückfallrisiko zu senken. Bei kolorektalem Krebs kann eine adjuvante Chemotherapie (5FU und oksalipatin) das Rückfallrisiko um die Hälfte verringern.

Für welche Patienten ist eine adjuvante Therapie nützlicher?

Bei Patienten mit kolorektalem Krebs im Stadium 3 empfehlen wir normalerweise eine adjuvante Behandlung, also Chemotherapie nach der Operation. Bei Stadium 1 setzen wir sie nicht ein. In Stadium 2 ist die Frage der adjuvanten Therapie etwas komplizierter. Wir wissen nicht genau, wer davon profitiert. Klinische Merkmale wie ungünstige histologische Befunde, ein T4-Tumor (großer Tumor) und Lymphknotenbefall können betrachtet werden. Sie sind jedoch recht schwache biologische und klinische Marker.

Wie wirkt eine adjuvante Therapie bei minimal residueller Erkrankung?

Der Nutzen einer adjuvanten Therapie für Patienten, bei denen nach der Operation eine minimal residuelle Erkrankung anhand von Tumor-DNA im Blut nachgewiesen wird, wird noch in größeren Studien bestimmt. Die bisherigen Daten aus der langfristigen Nachbeobachtung zeigten jedoch, dass die adjuvante Therapie bei einem von 3 dieser Patienten hilfreich war.

Wie lässt sich eine minimal residuelle Erkrankung am einfachsten diagnostizieren?

Die beste diagnostische Technik ist die Messung der im Kreislauf vorhandenen Tumor-DNA mittels Liquid Biopsy. Diese Messung ist ein diagnostisches Verfahren, das sogar empfindlicher als bildgebende Verfahren ist. Diese Tests sollen im Blut des Patienten Mutationen finden. Sie sind so empfindlich, dass sie Mutationen nachweisen können, die nur in 1 von 100.000 DNA-Fragmenten vorkommen.

Was unterscheidet tumorinformierte und tumoragnostische DNA-Tests?

Wir haben 2 grundlegende Methoden, um Krebs im Körper zu erkennen: tumorinformierte und tumoragnostische DNA-Tests.

• Beim tumorinformierten Ansatz sequenzieren wir die DNA eines operativ entfernten Tumors und suchen anschließend nach bestimmten Mutationen, die zum Tumorprofil passen. Bei dieser Methode wissen wir also genau, wonach wir suchen, und wenn wir es finden, ist die Genauigkeit sehr hoch.
• Beim tumoragnostischen, also tumorunabhängigen Ansatz sequenzieren wir Gene, die bei kolorektalem Krebs häufig mutiert sind. Er enthält keine patientenspezifischen Informationen. Sein Vorteil ist, dass er weniger komplex ist und schnell durchgeführt werden kann. Allerdings können bei diesem Test falsch positive Ergebnisse aus Gründen auftreten, die nicht mit einer minimal residuellen Erkrankung zusammenhängen.

Wann sollten wir nach einer Operation Blut zum Nachweis einer minimal residuellen Erkrankung abnehmen?

Wegen des Heilungsprozesses sollten wir vor der Blutentnahme 2-3 Wochen warten. Nach einer Operation gibt unser Körper viel normale DNA ins Blut ab, um geschädigtes Gewebe zu heilen. Dadurch lässt sich abnorme DNA im Blut schwerer erkennen. Deshalb nehmen wir die Blutproben 2-3 Wochen nach der Operation ab, meistens noch vor Beginn einer adjuvanten Therapie.

Bei einem Patienten war der Test auf minimal residuelle Erkrankung negativ, und er erhielt keine adjuvante Therapie. Sollte sie begonnen werden, wenn sein nächster Test positiv ist?

Wir kennen die Antwort noch nicht genau, doch Studien zur Klärung dieser Frage werden geplant. Wir hoffen, dass wir auch dann später auf eine adjuvante Therapie zur Heilung der Erkrankung zurückgreifen können, wenn wir sie anfangs nicht gegeben haben.

Kann ein Wechsel der zirkulierenden Tumor-DNA von positiv zu negativ für die Entscheidung genutzt werden, eine adjuvante Behandlung zu beenden?

Wir hoffen, dass dies eines Tages möglich sein wird. Nach derzeitigem Wissen muss die Tumor-DNA aus dem Kreislauf verschwinden, damit wir von einer Heilung sprechen können. Allein das zeigt jedoch nicht, dass die Erkrankung nicht wiederkehren wird. Der Nachweis, dass keine Tumor-DNA im Kreislauf vorhanden ist, eignet sich gut, um zu zeigen, ob die Behandlung wirkt. Um dies jedoch als „Endpunkt“ (endpoint) zu verwenden, sind weitere Untersuchungen nötig. Wir wissen noch nicht, wie sich dies auf das Überleben nach überstandener Erkrankung auswirkt. Derzeit wird es in kleinen Studien eingesetzt, um zu sehen, ob neue Behandlungen vielversprechend sind.

Welche Studien betrachten das Verschwinden der Tumor-DNA aus dem Kreislauf als möglichen Endpunkt?

• Es gibt eine klinische Phase-1b/2-Studie mit 15 Patienten mit kolorektalem Krebs, bei denen Tumor-DNA im Kreislauf, aber keine Erkrankung in der radiologischen Bildgebung nachweisbar ist (Studiennummer NCT03436563). Alle Patienten erhalten darin einen TGF-Beta-Inhibitor und eine Immuntherapie aus der Klasse der Anti-PD-L1-Wirkstoffe. Gleichzeitig wird das Ansprechen anhand des Verschwindens der Tumor-DNA aus dem Blut bewertet.
• In einer weiteren laufenden Phase-2-Studie ist die Entwicklung eines mRNA-basierten Impfstoffs (Boten-RNA) namens RO7198457 für Patienten mit kolorektalem Krebs im Stadium 2 und Stadium 3 mit Tumor-DNA im Blut geplant (Studiennummer NCT04486378).
• NRG Oncology untersucht in seiner Phase-2/3-Studie COBRA den Zusammenhang zwischen Tumor-DNA im Blut und dem Nutzen einer Behandlung bei Patienten mit kolorektalem Krebs im Stadium 2A (NCT04068103).

Welche anderen Marker gibt es zum Nachweis einer minimal residuellen Erkrankung?

• Wie bereits erwähnt, betreffen die meisten dieser Untersuchungen DNA-Mutationen. Forschende betrachten jedoch auch DNA-Methylierungen, denn sie können für bestimmte Krebsarten spezifisch sein und die Empfindlichkeit des Tests erhöhen.
• Ein weiterer Ansatz untersucht die Größe von DNA-Fragmenten. Die DNA-Fragmente von Krebszellen können eine andere Größe haben als die normaler gesunder Zellen.

Welche Fragen zur im Kreislauf vorkommenden Tumor-DNA müssen noch beantwortet werden?

Wir müssen diese Testergebnisse bestätigen und herausfinden, wie häufig der Test durchgeführt werden sollte. Zunächst müssen wir jedoch folgende Fragen beantworten:

• Was sollten wir tun, wenn bei Patienten nach abgeschlossener adjuvanter Behandlung Tumor-DNA im Kreislauf nachweisbar ist?
• Welche neuen Behandlungen können wir einsetzen, um sie zu heilen?

Die Antworten auf diese Fragen sind für uns sehr wichtig.

Wie ist der Ansatz für die Untersuchung zirkulierender Tumor-DNA und die Häufigkeit der Tests?

Das weltweit führende Biotechnologieunternehmen auf diesem Gebiet ist Natera. Sein entwickelter tumorinformierter Test namens Signatera wird alle 3 Monate eingesetzt, um im Blut nach zirkulierender Tumor-DNA zu suchen, und kann eine minimal residuelle Erkrankung nachweisen. Er ist derzeit der einzige kommerziell verfügbare Test auf dem Markt, doch wir wissen, dass weitere folgen werden. Viele Einrichtungen haben bereits eigene Tests entwickelt, und viele weitere werden dies künftig tun.

Empfehlungen zu Tests zum Nachweis zirkulierender Tumor-DNA

Die multidisziplinären Arbeitsgruppen für Kolon- und Rektal-Analkrebs des US-amerikanischen National Cancer Institute (The multidisciplinary Colon and Rectal-Anal Task Forces of the United States National Cancer Institute) veröffentlichten im Juli 2020 in Nature Reviews Clinical Oncology eine Untersuchung zum Signatera-Test bei kolorektalem Krebs. Ziel war es, das bekannte Wissen zum Testnutzen zusammenzufassen, die Wirksamkeit künftig entwickelter Testtechnologien hervorzuheben und die Verbesserung der klinischen Anwendung zu unterstützen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass der Test für seinen jeweiligen Einsatz geeignet sein muss. Das bedeutet, dass je nachdem, ob anhand seines Ergebnisses eine Behandlung beendet oder verstärkt werden soll, unterschiedliche Tests erforderlich sein können.

Welchen weiteren Nutzen können Tests zum Nachweis zirkulierender Tumor-DNA haben?

Diese Tests werden ein wichtiger Wegbereiter für die Entwicklung neuer Medikamente sein. Ich denke, dass die Überwachung zirkulierender Tumor-DNA die Regeln der adjuvanten Therapie verändern wird. Wenn Liquid Biopsies das Ansprechen oder den Behandlungsbedarf zeigen, wird sich auch erkennen lassen, ob ein bestimmter Krebsmedikamentenkandidat anhand einer Studie mit 20 Patienten statt mit 1000 Patienten bewertet werden kann.

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