علاج السرطان والوراثة في ضوء مشروع 100 ألف جينوم – اكتشافات جديدة

دمج باحثون بريطانيون بيانات جينومية وسريرية لـ 33 نوع سرطان تضم 13.880 ورمًا صلبًا، ناشئًا من الأعضاء أو الأنسجة، وحددوا جينات تؤثر في الإنذار، أي مسار المرض.

ربطوا البيانات الجينومية والسريرية لتحديد الجينات المؤثرة بالإنذار. وأبلغوا النتائج في 11 يناير 2024 في، Nature Medicine المجلة.

ربط الجينوميات والبيانات السريرية يساعد فهم نتائج المرضى

يزداد الطلب على فحوص السرطان الجزيئية لكشف جينات الاستعداد وواسمات الجينوم الدوائي لتحسين فعالية العلاج. وتتيح تحديد استعداد الأفراد وتخصيص علاجات السرطان.

ضمن الخدمة الصحية الوطنية البريطانية (NHS)، مشروع 100.000 جينوم، مبادرة كبرى للأورام تستهدف للسرطان والأمراض النادرة تسلسلًا موحدًا عالي الإنتاجية، تسلسل الجينوم الكامل (WGS) وكان هدفه ذلك.

تصميم مشروع 100.000 جينوم

• يستخدم المشروع نظام معلوماتية حيوية، مسارًا برمجيًا معتمدًا من المنظمة الدولية للمعايير، لكشف المتغيرات الجينية ووصفها.
• وهو جزء من دراسات WGS واسعة في NHS لعلاج السرطان. وسمح المرضى بدمج جينومياتهم مع سجلاتهم الصحية المجهلة ومشاركتها ببيئة بحث آمنة لتحسين المعرفة. واستُخدمت البيانات بربط آمن بالبيانات الواقعية الطويلة لإنشاء منصة جزيئية وطنية تسمى المكتبة الوطنية لأبحاث الجينوم.
• تشمل المكتبة بيانات سريرية وطنية، كسجلات السرطان والعلاجات الجهازية وسجلات المستشفى وإحصاءات الوفاة. وتتيح إعادة دمج نتائج البحث بخدمات الصحة الجينومية، لتسهم مباشرة بالتطبيق والعلاج.

33 نوع سرطان، و13,880 عينة ورم

أجرى الباحثون WGS لـ 33 نوع سرطان، تضم 13.880 عينة ورمية، وفحصوا 13.616 عينة طبيعية مطابقة أيضًا.

الأشيع سرطان الثدي (2925 مريضًا)، والغدي القولوني (1948)، والساركوما (1617)، والكلى صافي الخلايا (1163).

وُجدت متغيرات مهمة سريريًا بأكثر من %50 من عينات الأرومي الدبقي والدبقي منخفض الدرجة والميلانوما والحرشفي بالرأس والعنق والغدي بالقولون والمستقيم والرئة.

وُجدت المتغيرات المهمة في %20 إلى %49 من بعض الأنواع، كالثدي والمبيض والرحم والمسالك والحرشفي الرئوي والمتوسطة والساركوما. أما البنكرياس والبروستاتا والمريء والمعدة، ففي أقل من %20 طفرات بجينات مهمة للتشخيص والعلاج.

متغيرات جسدية وخط جرثومي موروث

TP53 طفراته في 5411 عينة سرطان بنسبة %39، فكان الأشيع تطفرًا. وخصوصًا بأكثر من %70 من سرطانات المصلي ببطانة الرحم وعالي الدرجة المصلي بالمبيض والحرشفي بالرئة والغدي المستقيمي والغدي والحرشفي بالمريء، وُجدت طفرات TP53.

PIK3CA جين طافر لدى 2750 مريضًا بنسبة %19.8، فكان الثاني. وخصوصًا بطانة الرحم %53.5، والغدي الشبيه ببطانة الرحم بالمبيض %49، والثدي %42.2، والمصلي ببطانة الرحم %38.1، والغدي القولوني %26.5. وتُظهر النسب احتمال طفرة PIK3CA المرتفع بالأنواع المذكورة.

لدى نحو %13 من المشخصات بسرطان مبيض مصلي عالي الدرجة، كُشفت تغيرات قابلة للتوريث وتوجيه العلاج، BRCA1 وBRCA2 في الخط الجرثومي الجينية. وعادة يُصاب الحاملون بهذه التغيرات بالسرطان في عمر أصغر.

وبالمثل، في جينات تصحيح أخطاء DNA، أي إصلاح عدم التطابق، الحاملون لتغيرات موروثة طوروا سرطان القولون أصغر سنًا. وهذه سمات تنتقل بالعائلات وتؤثر بالخطر. وخصوصًا الجينات المشاركة بإصلاح DNA (جينات إصلاح التأشيب المتماثل)، لوحظ بدء أبكر لدى مرضى سرطان المبيض المصلي عالي الدرجة أو الثدي الحاملين لتغيراتها، وأيضًا لدى سرطان الكلى صافي الخلايا ذي تغير VHL.

المؤشرات الحيوية والتواقيع الطفرية

حدد الباحثون في السرطانات المختلفة، عبء الطفرات الورمية (TMB) أنه شديد التفاوت. وحددوا أن الميلانوما والغدي الرئوي مثلًا لديهما TMB أعلى بالمتوسط من الأنواع الأخرى.

لوحظ أيضًا ارتباط نوعي لتغيرات جينية محددة، أي تواقيع طفرية، ببعض السرطانات. فمثلًا ارتبطت تواقيع APOBEC بسرطان الثدي والحرشفي في الرأس والعنق والمسالك البولية والغدي الرئوي. وارتبطت التغيرات المرتبطة بالتدخين بسرطانات الرئة عمومًا، بينما ارتبطت تغيرات التعرض للأشعة فوق البنفسجية خصوصًا بالميلانوما.

كما لوحظ أعلى تواتر لحالة نقص التأشيب المتماثل (HRD) لدى %40 من المبيض المصلي عالي الدرجة. لكنها وُجدت بأنواع أخرى أيضًا، وقد تكون مؤشرًا مهمًا بالعلاج وتقييم الخطر.

ماذا تعني هذه البيانات للعيادة؟

ربط الباحثون بيانات تسلسل الجينوم الكامل (WGS) بسجلات المرضى الصحية طويلة الأمد، وفحصوا عمومًا نتائج العلاج استنادًا إلى الواسمات الموجودة على الجينوم.

فمثلًا، لدى متلقي الكيميائي البلاتيني، وعددهم 189، خفض وجود HRD بجينات إصلاح DNA خطر الوفاة بدرجة مهمة. وكانت نسبة المخاطر (HR) 0.37، و%95 مجال الثقة 0.23 إلى 0.61، وهي دالة (P <.001)، وخصوصًا بالثدي أو المبيض المصلي عالي الدرجة.

لدى الميلانوما، كان بقاء منخفضي TMB أقصر من مرتفعيه. ونسبة المخاطر 2.34، و%95 مجال الثقة 1.14 إلى 4.80، ودلالة P =.015. لكن لم يظهر الأثر نفسه بالرئة، ولم يكن دالًا (P =.72). وتُظهر النتائج تفاوت الاستجابة بحسب نوع السرطان وملفه الجيني وأهمية العلاج المخصص.

يدل ذلك على أهمية TMB في الإنذار، كما أكدت أبحاث سابقة. ويتضح لزوم فحص الواسمات الجينية الشاملة للجينوم بتفصيل أكبر لتوقع البقاء الكلي والاستجابة للمناعي معًا.

كُشف 15 جينًا مختلفًا يؤثر في البقاء الكلي

من هذه الجينات، الأكثر تأثيرًا بالبقاء الكلي CDKN2A كما حُدد (نسبة المخاطر [HR] 2.3; %95 مجال الثقة 2.0-2.6; P <1×10−10). ويقول الباحثون إن طفرة CDKN2A ترتبط بمرض عالي الدرجة وإنذار سيئ، خصوصًا ببعض الأنماط كالدبقي وساركوما الأنسجة الرخوة، ما يدل على أهمية CDKN2A الإنذارية.

كما هو متوقع، كشفت الأبحاث في سرطان القولون والمستقيم، KRAS طفراته، وفي الرئة غير صغيرة الخلايا طفرات KRAS وTP53 معًا، ترتبط بسوء الإنذار. وبالمقابل ارتبطت طفرات PIK3CA بنتائج إيجابية، أي إنذار أفضل عند وجودها.

يتوقع الباحثون أن يوفر WGS معلومات إنذارية أكثر مع اتساع البيانات ودمجها خصوصًا ببيانات مسار حياة المرضى وطرائق أخرى، مثل DNA الحر خارج الخلايا (cfDNA) وتسلسل الخلية المفردة.

ختامًا، يؤكدون أن دمج الجينوميات بالبيانات السريرية الواقعية أتاح تحليل مدد بقاء مرضى السرطان وفهم تأثير الوراثة في نتائجهم أفضل. وهو خطوة مهمة بالعلاج والبحث.