درمان سرطان و ژنتیک در پرتو پروژه 100 هزار ژنوم – کشف‌های تازه

پژوهشگران بریتانیایی داده‌های ژنومی و بالینی 13880 تومور جامد با منشأ عضو یا بافت از 33 نوع سرطان را یکپارچه کردند و ژن‌های اثرگذار بر پیش‌آگهی، یعنی سیر بیماری، را شناسایی کردند.

پژوهشگران برای شناسایی ژن‌های اثرگذار بر پیش‌آگهی بیماران مبتلا به سرطان، داده‌های ژنومی و بالینی را به هم پیوند دادند. آن‌ها یافته‌ها را در 11 ژانویه 2024 در مجله Nature Medicine گزارش کردند.

پیوند داده‌های ژنومی و بالینی به درک پیامدهای بیماران مبتلا به سرطان کمک می‌کند

برای افزایش اثربخشی درمان‌های سرطان، تقاضا برای آزمایش‌های مولکولی سرطان با هدف شناسایی ژن‌های استعداد ابتلا به سرطان و نشانگرهای فارماکوژنومیک رو به افزایش است. این آزمایش‌ها امکان تعیین استعداد افراد برای ابتلا به سرطان و شخصی‌سازی درمان‌های سرطان را فراهم می‌کنند.

در چارچوب سرویس سلامت ملی بریتانیا (NHS)، پروژه 100000 ژنوم یک اقدام بزرگ در انکولوژی بود که برای بیماران مبتلا به سرطان و بیماری‌های نادر، انجام استاندارد و پربازده توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) را هدف قرار داده بود.

طراحی پروژه 100000 ژنوم

• این پروژه از یک سامانه بیوانفورماتیک یا خط پردازش نرم‌افزاری موردتأیید سازمان بین‌المللی استانداردسازی برای شناسایی و توصیف واریانت‌ها یا تغییرات ژنتیکی استفاده می‌کند.
• این سامانه بخشی از مطالعات گسترده توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) در سرویس سلامت ملی (NHS) برای درمان سرطان است. بیماران اجازه دادند داده‌های ژنومی آن‌ها با پرونده‌های سلامت ناشناس‌شده ترکیب و در محیط پژوهشی ایمن برای گسترش دانش سرطان به اشتراک گذاشته شوند. این داده‌ها با اتصال ایمن به داده‌های بلندمدت دنیای واقعی، برای ایجاد یک سکوی ملی داده‌های مولکولی به نام کتابخانه ملی پژوهش ژنومی به کار رفتند.
• این کتابخانه، مجموعه‌داده‌های بالینی ملی مانند ثبت سرطان، درمان‌های سیستمیک ضدسرطان، سوابق بیمارستانی و آمار مرگ را در بر می‌گیرد. این روش امکان می‌دهد یافته‌های پژوهش ژنومی به‌صورت بازخوردی در خدمات سلامت ژنومی ادغام شوند؛ بنابراین پژوهش‌ها می‌توانند مستقیماً به عملکرد بالینی و درمان کمک کنند.

13880 نمونه تومور از 33 نوع سرطان

پژوهشگران برای این مطالعه روی 13880 نمونه تومور از 33 نوع سرطان، توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) انجام دادند و 13616 نمونه طبیعی تطبیق‌یافته را نیز بررسی کردند.

شایع‌ترین انواع تومور، سرطان پستان (2925 بیمار)، آدنوکارسینوم کولون (1948)، سارکوم (1617) و سرطان کلیه با سلول روشن (1163) بودند.

واریانت‌های ژنتیکی مهم از نظر بالینی، در بیش از 50% نمونه‌های توموری گلیوبلاستوما، گلیوم کم‌درجه، ملانوما، کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن، آدنوکارسینوم کولون و رکتوم و آدنوکارسینوم ریه دیده شدند.

واریانت‌های ژنتیکی مهم از نظر بالینی در 20% تا 49% برخی انواع سرطان، مانند سرطان‌های پستان، تخمدان، رحم و مجاری ادراری، سرطان سلول سنگفرشی ریه، مزوتلیوما و سارکوم شناسایی شدند. در کمتر از 20% سرطان‌های پانکراس، پروستات، مری و معده، جهش در ژن‌های سرطان که برای درمان و تشخیص اهمیت دارند، دیده شد.

واریانت‌های سوماتیک و ژرم‌لاین (ارثی)

TP53 در 39% از 5411 نمونه سرطان بررسی‌شده جهش داشت و شایع‌ترین ژن جهش‌یافته در سرطان‌های بررسی‌شده بود. به‌ویژه در بیش از 70% انواعی مانند کارسینوم سروزی آندومتر رحم، کارسینوم سروزی پر‌درجه تخمدان، کارسینوم سلول سنگفرشی ریه، آدنوکارسینوم رکتوم، آدنوکارسینوم مری و کارسینوم سلول سنگفرشی مری، جهش TP53 مشاهده شد.

PIK3CA در 19.8% از 2750 بیمار بررسی‌شده جهش داشت و دومین ژن با بیشترین فراوانی جهش بود. جهش‌های این ژن به‌ویژه در 53.5% کارسینوم‌های آندومتر رحم، 49% آدنوکارسینوم‌های اندومتریوئید تخمدان، 42.2% کارسینوم‌های پستان، 38.1% کارسینوم‌های سروزی آندومتر رحم و 26.5% آدنوکارسینوم‌های کولون دیده شدند. این میزان‌ها نشان می‌دهند که احتمال جهش PIK3CA در انواع سرطان یادشده بسیار بالاست.

در حدود 13% بیماران با تشخیص کارسینوم سروزی پر‌درجه تخمدان، تغییرات ژنی قابل‌انتقال از راه وراثت و هدایت‌کننده درمان در BRCA1 و BRCA2 ژرم‌لاین (ارثی) شناسایی شد. معمولاً دیده می‌شود بیمارانی که این نوع تغییرات ژنتیکی را دارند، در سن پایین‌تری به سرطان مبتلا شده‌اند.

به همین ترتیب، بیماران دارای تغییرات ژرم‌لاین در ژن‌های اصلاح خطاهای DNA (ژن‌های ترمیم عدم‌تطابق) در سنین پایین‌تری به سرطان کولون مبتلا شدند. این تغییرات ژنتیکی ویژگی‌هایی هستند که می‌توانند در خانواده‌ها منتقل شوند و خطر سرطان را تحت‌تأثیر قرار دهند. به‌ویژه در ژن‌هایی که در فرایند ترمیم DNA نقش دارند (ژن‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ)، در بیماران مبتلا به کارسینوم سروزی پر‌درجه تخمدان یا سرطان پستان که این نوع تغییرات ژنتیکی را حمل می‌کنند، و همچنین در بیماران مبتلا به سرطان کلیه با سلول روشن دارای تغییرات ژن VHL، شروع سرطان در سنین پایین‌تر مشاهده شده است.

زیست‌نشانگرها و امضاهای جهشی

پژوهشگران دریافتند که بار جهشی تومور (TMB) در انواع مختلف سرطان بسیار متفاوت است. در این زمینه مشخص شد سرطان‌هایی مانند ملانوما و آدنوکارسینوم ریه، به‌طور میانگین TMB بالاتری نسبت به دیگر انواع سرطان دارند.

همچنین مشاهده شد برخی تغییرات ژنتیکی یا امضاهای جهشی با بعضی انواع سرطان ارتباط اختصاصی دارند. برای مثال، امضاهای ژنتیکی APOBEC با سرطان پستان، کارسینوم‌های سلول سنگفرشی سر و گردن، سرطان‌های مجاری ادراری و آدنوکارسینوم ریه مرتبط بودند. تغییرات ژنتیکی مرتبط با مصرف سیگار عموماً با سرطان‌های ریه و تغییرات مرتبط با مواجهه با نور فرابنفش به‌ویژه با ملانوما ارتباط داشتند.

علاوه بر این، مشخص شد وضعیت ژنتیکی موسوم به نقص نوترکیبی همولوگ (HRD)، با بیشترین فراوانی در 40% موارد کارسینوم سروزی پر‌درجه تخمدان دیده می‌شود. اما HRD در انواع دیگر تومور نیز مشاهده شد. این وضعیت ممکن است شاخص مهمی در درمان سرطان و ارزیابی خطر باشد.

این داده‌های ژنتیکی چه معنایی برای بالین دارند؟

پژوهشگران با پیونددادن داده‌های توالی‌یابی کل ژنوم (WGS) به سوابق بلندمدت سلامت بیماران، پیامدهای درمان را به‌طور کلی بر اساس نشانگرهای ژنومی بررسی کردند.

برای مثال، در 189 بیمار دریافت‌کننده شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، وجود نقص در برخی ژن‌های دخیل در ترمیم DNA (HRD)، خطر مرگ را به‌طور قابل‌توجهی کاهش داد. نسبت مخاطره (HR) این کاهش 0,37 محاسبه شد و فاصله اطمینان 95% از 0,23 تا 0,61 بود؛ نتیجه‌ای از نظر آماری معنی‌دار (P <0,001). این وضعیت به‌ویژه در بیماران مبتلا به سرطان پستان یا سرطان سروزی پر‌درجه تخمدان آشکار بود.

در بیماران با تشخیص ملانوما، افراد دارای TMB پایین در مقایسه با TMB بالا، بقای کلی کوتاه‌تری داشتند. نسبت مخاطره این وضعیت 2,34 محاسبه شد و فاصله اطمینان 95% از 1,14 تا 4,80 بود؛ این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار بود (P =0,015). اما در بیماران سرطان ریه اثر مشابهی دیده نشد و از نظر آماری معنی‌دار نبود (P =0,72). این نتایج نشان می‌دهند پاسخ به درمان تا چه اندازه بر اساس نوع سرطان و نمایه ژنتیکی متفاوت است و رویکردهای درمانی اختصاصی چه اهمیتی دارند.

این وضعیت نشان می‌دهد سطح TMB نقش مهمی در پیش‌آگهی بیماران سرطان دارد. پژوهش‌های قبلی نیز بر این موضوع تأکید کرده بودند. به نظر می‌رسد نشانگرهای ژنتیکی یا زیست‌نشانگرهای پان‌ژنومی باید هم برای پیش‌بینی بقای کلی بیماران و هم برای پیش‌بینی پاسخ به ایمنی‌درمانی، دقیق‌تر بررسی شوند.

15 ژن متفاوت اثرگذار بر بقای کلی شناسایی شدند

در میان این ژن‌ها، ژن CDKN2A بیشترین اثر را بر بقای کلی داشت (نسبت مخاطره [HR] برابر 2,3؛ فاصله اطمینان 95% [GA] برابر 2,0-2,6؛ P <1×10−10). پژوهشگران می‌گویند جهش CDKN2A به‌ویژه در برخی زیرگروه‌های سرطان مانند گلیوم و سارکوم بافت نرم، با بیماری پر‌درجه و پیش‌آگهی نامطلوب ارتباط دارد. این امر نشان می‌دهد CDKN2A یک نشانگر مهم پیش‌آگهی در این انواع سرطان است.

پژوهش‌ها مطابق انتظار نشان دادند که در سرطان کولورکتال، جهش‌های ژن KRAS و در سرطان ریه سلول‌غیرکوچک، جهش‌های هر دو ژن KRAS و TP53 با پیش‌آگهی نامطلوب مرتبط‌اند. در مقابل، جهش‌های PIK3CA با پیامدهای مطلوب همراه بودند؛ یعنی در سرطان‌های دارای این جهش‌ها، پیش‌آگهی بهتری مشاهده شد.

پژوهشگران پیش‌بینی می‌کنند با گسترش مجموعه‌داده این مطالعه، به‌ویژه با ادغام داده‌های سیر زندگی بیماران و دیگر روش‌های توالی‌یابی ژنتیکی مانند DNA آزاد بدون سلول (cfDNA) و توالی‌یابی تک‌سلولی، داده‌های WGS اطلاعات بیشتری درباره پیش‌آگهی سرطان فراهم کنند.

در نتیجه، پژوهشگران تأکید می‌کنند که این مطالعه نشان داده ادغام داده‌های ژنومی با داده‌های بالینی دنیای واقعی، تحلیل مدت بقای بیماران سرطان و درک بهتر اثر ژنتیک سرطان بر پیامدهای بیماران را ممکن می‌کند. این رویکرد گامی مهم در درمان و پژوهش سرطان است.