Krebstherapie und Genetik im 100-Tausend-Genome-Projekt – neue Erkenntnisse

Forschende aus dem Vereinigten Königreich verknüpften genomische und klinische Daten von 13.880 soliden, also aus Organen oder Geweben stammenden Tumoren aus 33 Krebsarten und identifizierten Gene mit Einfluss auf die Prognose.

Um prognostisch bedeutsame Gene bei Krebspatienten zu bestimmen, verbanden sie genomische und klinische Daten. Die Ergebnisse veröffentlichten sie am 11. Januar 2024 in Nature Medicine.

Die Verknüpfung genomischer und klinischer Daten hilft, Behandlungsergebnisse zu verstehen

Um die Wirksamkeit von Krebstherapien zu verbessern, wächst die Nachfrage nach molekularen Untersuchungen auf Krebsprädispositionsgene und pharmakogenomische Marker. Solche Tests können eine Veranlagung zu Krebs erkennen und eine individuellere Behandlung ermöglichen.

Das im britischen National Health Service (NHS) durchgeführte 100.000-Genome-Projekt war eine große onkologische Initiative mit dem Ziel einer standardisierten, leistungsfähigen Ganzgenomsequenzierung (WGS) für Patienten mit Krebs und seltenen Erkrankungen.

Das Design des 100.000-Genome-Projekts

• Zur Erkennung und Beschreibung genetischer Varianten nutzt das Projekt ein von der Internationalen Organisation für Normung bestätigtes bioinformatisches System, eine sogenannte Softwarepipeline.
• Es gehört zu den umfangreichen Ganzgenomsequenzierungsaktivitäten (WGS) des NHS in der Krebsversorgung. Die Patienten stimmten zu, ihre genomischen Daten mit anonymisierten Gesundheitsakten zu verbinden und in einer sicheren Forschungsumgebung zu teilen. Zusammen mit langfristigen Versorgungsdaten entstand daraus die National Genomic Research Library als nationale Plattform molekularer Daten.
• Diese Bibliothek enthält nationale klinische Datensätze aus Krebsregistern, systemischen Krebstherapien, Krankenhausakten und Sterblichkeitsstatistiken. Die Methode ermöglicht, Erkenntnisse der Genomforschung wieder in die genomische Gesundheitsversorgung einzubringen und so unmittelbar zur klinischen Praxis beizutragen.

13880 Tumorproben aus 33 Krebsarten

Die Forschenden sequenzierten für diese Untersuchung die vollständigen Genome von 13.880 Tumorproben aus 33 Krebsarten und untersuchten außerdem 13.616 passende Normalproben.

Am häufigsten waren Brustkrebs mit 2925 Patienten, Kolonadenokarzinome mit 1948, Sarkome mit 1617 und klarzelliger Nierenkrebs mit 1163.

Klinisch bedeutsame Varianten fanden sich in mehr als 50% der Tumorproben von Glioblastomen, niedriggradigen Gliomen, Melanomen, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen, Kolon- und Rektumadenokarzinomen sowie Lungenadenokarzinomen.

Bei Brust-, Eierstock-, Gebärmutter- und Harnwegskrebs, Plattenepithelkarzinomen der Lunge, Mesotheliomen und Sarkomen wurden klinisch bedeutsame Varianten in 20% bis 49% nachgewiesen. Bei Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-, Speiseröhren- und Magenkrebs fanden sich dagegen in weniger als 20% Mutationen in für Diagnose und Behandlung wichtigen Krebsgenen.

Somatische und Keimbahnvarianten

TP53-Mutationen wurden in 39% der untersuchten 5411 Krebsproben gefunden. Damit war dies das am häufigsten mutierte Gen. Bei mehr als 70% der serösen Endometriumkarzinome, hochgradigen serösen Ovarialkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Lunge, Rektumadenokarzinome sowie Adeno- und Plattenepithelkarzinome der Speiseröhre wurden TP53-Mutationen beobachtet.

PIK3CA war bei 19,8% der untersuchten 2750 Patienten mutiert und damit das am zweithäufigsten veränderte Gen. Besonders häufig waren die Mutationen bei Endometriumkarzinomen mit 53,5%, endometrioiden Ovarialadenokarzinomen mit 49%, Mammakarzinomen mit 42,2%, serösen Endometriumkarzinomen mit 38,1% und Kolonadenokarzinomen mit 26,5%. Diese Raten zeigen eine hohe Mutationswahrscheinlichkeit von PIK3CA bei den genannten Tumorarten.

Bei ungefähr 13% der Patientinnen mit hochgradigem serösem Ovarialkarzinom wurden vererbbare und potenziell therapieleitende BRCA1- und BRCA2-Keimbahnveränderungen gefunden. Trägerinnen solcher Veränderungen waren bei der Krebsdiagnose im Allgemeinen jünger.

Ebenso entwickelten Patienten mit Keimbahnveränderungen in Genen zur Fehlerkorrektur der DNA, den Mismatch-Reparaturgenen, in jüngerem Alter Kolonkrebs. Diese Veränderungen können in Familien weitergegeben werden und das Krebsrisiko beeinflussen. Ein früherer Erkrankungsbeginn zeigte sich auch bei Veränderungen in DNA-Reparaturgenen (Gene der homologen Rekombinationsreparatur) bei hochgradigem serösem Ovarialkarzinom oder Brustkrebs sowie bei VHL-Veränderungen in klarzelligem Nierenkrebs.

Biomarker und Mutationssignaturen

Die Forschenden fanden große Unterschiede der Tumormutationslast (TMB) zwischen den Krebsarten. Melanome und Lungenadenokarzinome hatten im Mittel eine höhere TMB als andere Tumorarten.

Auch bestimmte Mutationssignaturen waren mit einzelnen Krebsarten verbunden. APOBEC-Signaturen fanden sich etwa bei Brustkrebs, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen, Harnwegskrebs und Lungenadenokarzinomen. Tabakassoziierte Veränderungen waren allgemein mit Lungenkrebs, UV-assoziierte Veränderungen besonders mit Melanomen verbunden.

Am häufigsten wurde eine homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) bei hochgradigen serösen Ovarialkarzinomen nachgewiesen, und zwar in 40% der Fälle. HRD trat jedoch auch bei anderen Tumoren auf und könnte für Behandlung und Risikobeurteilung ein wichtiger Marker sein.

Was bedeuten diese genetischen Daten für die Klinik?

Durch die Verknüpfung der WGS-Daten mit langfristigen Gesundheitsakten untersuchten die Forschenden Behandlungsergebnisse anhand genomweiter Marker.

Bei 189 Patienten unter platinbasierter Chemotherapie war beispielsweise HRD, also eine Störung bestimmter DNA-Reparaturgene, mit einem deutlich niedrigeren Sterberisiko verbunden. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,37, das 95%-Konfidenzintervall reichte von 0,23 bis 0,61; das Ergebnis war statistisch signifikant (P <0,001). Besonders deutlich war dies bei Brustkrebs oder hochgradigem serösem Ovarialkarzinom.

Bei Melanompatienten war eine niedrige TMB gegenüber einer hohen TMB mit kürzerem Gesamtüberleben verbunden. Die Hazard Ratio betrug 2,34 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 1,14 bis 4,80; der Unterschied war statistisch signifikant (P =0,015). Bei Lungenkrebs wurde dagegen kein entsprechender Effekt beobachtet; das Ergebnis war nicht signifikant (P =0,72). Dies verdeutlicht die Unterschiede zwischen Tumorarten und genetischen Profilen und die Bedeutung individualisierter Behandlung.

Die TMB spielt demnach eine wichtige Rolle für die Prognose, wie auch frühere Untersuchungen nahelegten. Genetische, genomweite Biomarker müssen genauer untersucht werden, um sowohl das Gesamtüberleben als auch das Ansprechen auf Immuntherapie besser vorherzusagen.

15 Gene mit Einfluss auf das Gesamtüberleben identifiziert

Unter diesen wurde CDKN2A als das Gen mit dem stärksten Einfluss auf das Gesamtüberleben identifiziert (HR 2,3; 95%-Konfidenzintervall 2,0-2,6; P <1×10−10). Nach Angaben der Forschenden ist eine CDKN2A-Mutation insbesondere bei Gliomen und Weichteilsarkomen mit hochgradiger Erkrankung und ungünstiger Prognose verbunden. CDKN2A ist damit bei diesen Tumorarten ein wichtiger prognostischer Marker.

Wie erwartet, zeigten sich bei kolorektalem Krebs Mutationen in KRAS und bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs Mutationen sowohl in KRAS als auch TP53 mit ungünstiger Prognose verbunden. PIK3CA-Mutationen waren dagegen mit günstigeren Ergebnissen assoziiert, also einer besseren Prognose bei den entsprechenden Tumoren.

Die Forschenden erwarten, dass WGS-Daten mit wachsendem Datensatz weitere prognostische Erkenntnisse ermöglichen werden, insbesondere durch die Einbindung langfristiger Patientendaten und weiterer Sequenzierungsverfahren wie zellfreier DNA (cfDNA) und Einzelzellsequenzierung.

Die Verknüpfung genomischer Daten mit klinischen Versorgungsdaten ermöglicht somit, das Überleben von Krebspatienten zu analysieren und den Einfluss der Tumorgenetik auf die Ergebnisse besser zu verstehen. Dies ist ein wichtiger Schritt für Krebsbehandlung und Forschung.