100 min Genom Layihəsi işığında xərçəng müalicəsi və genetika – Yeni kəşflər

Birləşmiş Krallıqdan tədqiqatçılar 33 xərçəng növünü əhatə edən 13880 solid (orqan və ya toxuma mənşəli) şiş üçün genomik və klinik məlumatları birləşdirərək proqnoza (xəstəliyin gedişinə) təsir edən genləri müəyyənləşdiriblər.

Tədqiqatçılar xərçəng xəstələrində proqnoza təsir edən genləri tapmaq üçün genomik və klinik məlumatları əlaqələndiriblər. Nəticələri 11 yanvar 2024-cü ildə Nature Medicine jurnalında bildiriblər.

Genomik və klinik məlumatların əlaqələndirilməsi xərçəng xəstələrinin nəticələrini anlamağa kömək edir

Xərçəng müalicələrinin effektivliyini artırmaq üçün xərçəngə meyillilik genlərini və farmakogenomik markerləri aşkarlayan molekulyar xərçəng testlərinə tələbat artır. Bu testlər fərdi xərçəng meyilliliyini müəyyənləşdirməyə və müalicəni fərdiləşdirməyə imkan verir.

Birləşmiş Krallığın Milli Səhiyyə Xidməti (NHS) çərçivəsində həyata keçirilən 100000 Genom Layihəsi onkologiya üçün böyük təşəbbüs olub, xərçəng və nadir xəstəlikləri olan xəstələrdə standartlaşdırılmış, yüksək məhsuldarlıqlı tam genom sekvensləməsini (WGS) hədəfləyirdi.

100000 Genom Layihəsinin dizaynı

• Layihə genetik variantları (dəyişiklikləri) aşkarlamaq və müəyyənləşdirmək üçün Beynəlxalq Standartlaşdırma Təşkilatı tərəfindən təsdiqlənmiş bioinformatik sistemdən (proqram təminatı xəttindən) istifadə edir.
• Bu sistem Milli Səhiyyə Xidmətində (NHS) xərçəng müalicəsi üçün istifadə olunan genişmiqyaslı tam genom sekvensləməsinin (WGS) hissəsidir. Xəstələr genomik məlumatlarının anonimləşdirilmiş tibbi qeydlərlə birləşdirilərək xərçəng barədə bilikləri artırmaq üçün təhlükəsiz tədqiqat mühitində paylaşılmasına razılıq veriblər. Bu məlumatlar uzunmüddətli real həyat məlumatları ilə təhlükəsiz əlaqələndirilərək Milli Genomik Tədqiqat Kitabxanası adlı milli molekulyar məlumat platformasının yaradılmasında istifadə olunub.
• Kitabxana xərçəng reyestrləri, xərçəngə qarşı sistemik müalicələr, xəstəxana qeydləri və ölüm statistikası kimi milli klinik məlumat dəstlərini əhatə edir. Bu üsul genomik araşdırmaların nəticələrinin genomik səhiyyə xidmətlərinə geribildirimlə inteqrasiyasına imkan yaradır. Beləliklə, araşdırmalar birbaşa klinik praktikaya və müalicələrə töhfə verə bilər.

33 xərçəng növünü əhatə edən 13880 şiş nümunəsi

Tədqiqatçılar 33 xərçəng növünü əhatə edən 13880 şiş nümunəsində tam genom sekvensləməsi (WGS) aparıb, həmçinin 13616 uyğun normal nümunəni araşdırıblar.

Ən geniş yayılmış şiş növləri süd vəzi xərçəngi (2925 xəstə), kolon adenokarsinoması (1948), sarkoma (1617) və şəffaf hüceyrəli böyrək xərçəngi (1163) olub.

Klinik əhəmiyyətli genetik variantlar qlioblastoma, aşağı dərəcəli qlioma, melanoma, baş-boyun yastıhüceyrəli karsinoması, kolon və düz bağırsaq adenokarsinoması, eləcə də ağciyər adenokarsinoması üzrə şiş nümunələrinin 50%-dən çoxunda görülüb.

Klinik əhəmiyyətli genetik variantlar süd vəzi, yumurtalıq, uşaqlıq, sidik yolları xərçəngləri, ağciyərin yastıhüceyrəli xərçəngi, mezotelioma və sarkoma kimi bəzi növlərin 20%–49%-da aşkarlanıb. Mədəaltı vəzi, prostat, qida borusu və mədə xərçənglərinin isə yalnız 20%-dən azında müalicə və diaqnostika üçün mühüm xərçəng genlərində mutasiyalar görülüb.

Somatik və germinal (irsi) variantlar

TP53 genində mutasiyalar araşdırılan 5411 xərçəng nümunəsinin 39%-da tapılıb və bu gen araşdırılan xərçənglərdə ən çox mutasiyaya uğrayan gen olub. Xüsusilə uşaqlığın seroz endometrial karsinoması, yumurtalığın yüksək dərəcəli seroz karsinoması, ağciyərin yastıhüceyrəli karsinoması, düz bağırsaq adenokarsinoması, qida borusu adenokarsinoması və yastıhüceyrəli karsinoması kimi növlərin 70%-dən çoxunda TP53 mutasiyaları müşahidə olunub.

PIK3CA geni araşdırılan 2750 xəstənin 19,8%-də mutasiyaya uğrayıb və ikinci ən çox mutasiyaya uğrayan gen olub. Mutasiyalar xüsusilə uşaqlığın endometrial karsinomalarında 53,5%, yumurtalığın endometrioid adenokarsinomalarında 49%, süd vəzi karsinomalarında 42,2%, uşaqlığın seroz endometrial karsinomalarında 38,1% və kolon adenokarsinomalarında 26,5% tezliklə görülüb. Bu göstəricilər sadalanan xərçəng növlərində PIK3CA-nın mutasiyaya uğrama ehtimalının kifayət qədər yüksək olduğunu göstərir.

Yüksək dərəcəli seroz yumurtalıq karsinoması diaqnozu qoyulmuş xəstələrin təxminən 13%-də irsi ötürülə bilən və müalicəni istiqamətləndirən germinal (irsi) BRCA1 və BRCA2 gen dəyişiklikləri aşkarlanıb. Bu dəyişiklikləri daşıyan xəstələrdə xərçəng adətən daha gənc yaşda yaranır.

Eyni şəkildə, DNA-dakı səhvləri düzəldən genlərdə (uyğunsuzluq təmiri genləri) germinal dəyişiklikləri olan xəstələrdə kolon xərçəngi daha gənc yaşlarda yaranıb. Bu genetik dəyişikliklər ailələrdə ötürülə və xərçəng riskinə təsir edə bilər. Xüsusilə DNA təmirində rol oynayan genlərdə (homoloji rekombinasiya təmiri genləri) bu cür dəyişiklikləri daşıyan yüksək dərəcəli seroz yumurtalıq karsinoması və ya süd vəzi xərçəngi xəstələrində, həmçinin VHL genində dəyişiklik olan şəffaf hüceyrəli böyrək xərçəngi xəstələrində də xərçəngin daha erkən yaşda başladığı müşahidə edilib.

Biomarkerlər və mutasiya imzaları

Tədqiqatçılar müxtəlif xərçəng növlərində şişin mutasiya yükünün (TMB) xeyli dəyişdiyini müəyyən ediblər. Melanoma və ağciyər adenokarsinoması kimi növlərdə orta TMB-nin digər xərçənglərdən daha yüksək olduğu aşkarlanıb.

Bununla yanaşı, müəyyən genetik dəyişikliklərin (mutasiya imzalarının) bəzi xərçəng növləri ilə spesifik əlaqəsi müşahidə olunub. Məsələn, APOBEC imzaları süd vəzi xərçəngi, baş-boyun yastıhüceyrəli karsinomaları, sidik yolları xərçəngləri və ağciyər adenokarsinoması ilə əlaqəli olub. Siqaret istifadəsi ilə bağlı genetik dəyişikliklər ümumilikdə ağciyər xərçəngləri, ultrabənövşəyi işıqla bağlı dəyişikliklər isə xüsusilə melanoma ilə əlaqələndirilib.

Həmçinin yüksək dərəcəli seroz yumurtalıq karsinoması hallarının 40%-da homoloji rekombinasiya çatışmazlığı (HRD) adlı genetik vəziyyətin ən yüksək tezliklə görüldüyü müəyyən edilib. Lakin HRD digər şiş növlərində də müşahidə olunub. Bu, müalicə və riskin qiymətləndirilməsində mühüm göstərici ola bilər.

Bu genetik məlumatlar klinika üçün nə deməkdir?

Tədqiqatçılar tam genom sekvensləməsi (WGS) məlumatlarını xəstələrin uzunmüddətli tibbi qeydləri ilə əlaqələndirərək, ümumgenom markerlər əsasında müalicə nəticələrini araşdırıblar.

Məsələn, platin əsaslı kimyaterapiya alan 189 xəstədə DNA təmirində rol oynayan müəyyən genlərdə çatışmazlığın (HRD) olması ölüm riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. Təhlükə nisbəti (HR) 0,37 hesablanıb, 95% etibar intervalı 0,23–0,61 olub; bu, statistik əhəmiyyətli nəticədir (P <0,001). Bu vəziyyət xüsusilə süd vəzi xərçəngi və ya yüksək dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngi olan xəstələrdə aydın olub.

Melanoma diaqnozu olan xəstələrdə isə TMB-si aşağı olanların ümumi sağqalımı TMB-si yüksək olanlardan qısa olub. Təhlükə nisbəti 2,34, 95% etibar intervalı 1,14–4,80 olub; fərq statistik əhəmiyyət daşıyıb (P =0,015). Lakin ağciyər xərçəngində oxşar təsir görülməyib və statistik əhəmiyyət olmayıb (P =0,72). Bu nəticələr xərçəng növünə və genetik profilə görə müalicə cavabının nə qədər dəyişə bildiyini və fərdiləşdirilmiş yanaşmaların əhəmiyyətini göstərir.

Bu, TMB səviyyəsinin xərçəng xəstələrinin proqnozunda mühüm rol oynadığını göstərir. Əvvəlki tədqiqatlar da bunu vurğulayıb. Həm ümumi sağqalımı, həm də immunoterapiyaya cavabı proqnozlaşdırmaq üçün genetik markerlərin (pangenomik biomarkerlərin) daha ətraflı araşdırılmasına ehtiyac olduğu aydın olur.

Ümumi sağqalıma təsir edən 15 fərqli gen aşkarlanıb

Bu genlər arasında ümumi sağqalıma ən çox təsir edən gen CDKN2A olub (təhlükə nisbəti [HR] 2,3; 95% etibar intervalı [GA] 2,0-2,6; P <1×10−10). Tədqiqatçılar CDKN2A mutasiyasının xüsusilə qlioma və yumşaq toxuma sarkoması kimi bəzi alt növlərdə yüksək dərəcəli xəstəlik və əlverişsiz proqnozla əlaqəli olduğunu bildirirlər. Bu, həmin xərçənglərdə CDKN2A-nın mühüm proqnostik marker olduğunu göstərir.

Tədqiqat gözlənildiyi kimi kolorektal xərçəngdə KRAS mutasiyalarının, qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində isə həm KRAS, həm də TP53 mutasiyalarının əlverişsiz proqnozla əlaqəli olduğunu göstərib. Əksinə, PIK3CA mutasiyaları müsbət nəticələrlə əlaqələndirilib; yəni bu mutasiyalar olan hallarda daha yaxşı proqnoz müşahidə olunub.

Tədqiqatçılar məlumat dəsti genişləndikcə, xüsusilə xəstələrin həyat gedişindən, hüceyrəsiz sərbəst DNA (cfDNA) və təkhüceyrə sekvensləməsi kimi digər genetik sekvensləmə üsullarından alınmış məlumatlarla birləşdirildikcə WGS-nin xərçəng proqnozu barədə daha çox məlumat verəcəyini gözləyirlər.

Yekun olaraq, tədqiqatçılar bu işin genomik məlumatların real həyat klinik məlumatları ilə inteqrasiyasının xərçəng xəstələrinin sağqalım müddətlərini təhlil etməyə və xərçəng genetikasının xəstə nəticələrinə təsirini daha yaxşı anlamağa imkan verdiyini vurğulayırlar. Bu yanaşma xərçəng müalicəsi və araşdırılmasında mühüm addımdır.