Tratamentul cancerului și genetica în lumina Proiectului celor 100 de mii de genomuri – Noi descoperiri

Cercetătorii din Regatul Unit au integrat datele genomice și clinice pentru 13.880 de tumori solide, provenite din organe sau țesuturi, din 33 de tipuri de cancer și au identificat gene care influențează prognosticul, adică evoluția bolii.

Ei au corelat datele genomice cu cele clinice pentru a identifica genele care influențează prognosticul pacienților cu cancer. Constatările au fost raportate la 11 ianuarie 2024 în Nature Medicine .

Corelarea datelor genomice și clinice ajută la înțelegerea rezultatelor pacienților cu cancer

Pentru a spori eficacitatea tratamentelor, crește cererea de teste moleculare oncologice care să identifice genele de predispoziție la cancer și markerii farmacogenomici. Testele permit identificarea predispoziției individuale și personalizarea tratamentului.

Derulat în cadrul Serviciului Național de Sănătate (NHS) din Regatul Unit, Proiectul celor 100.000 de genomuri a fost o inițiativă oncologică majoră, care urmărea pentru pacienții cu cancer și boli rare secvențierea întregului genom (WGS) standardizată, cu randament ridicat.

Concepția Proiectului celor 100.000 de genomuri

• Proiectul folosește un sistem bioinformatic, un flux software aprobat de Organizația Internațională de Standardizare, pentru detectarea și identificarea variantelor genetice.
• Sistemul face parte din programul extins de secvențiere a întregului genom (WGS) folosit în oncologie în NHS. Pacienții au permis corelarea datelor genomice cu dosarele medicale anonimizate și partajarea lor într-un mediu de cercetare securizat, pentru îmbunătățirea cunoștințelor despre cancer. Datele au fost legate în siguranță de date longitudinale din practica reală, pentru a crea platforma moleculară națională numită Biblioteca Națională de Cercetare Genomică.
• Biblioteca include seturi clinice naționale, precum registre oncologice, tratamente sistemice anticancer, înregistrări spitalicești și statistici de mortalitate. Metoda permite reintegrarea rezultatelor cercetării genomice în serviciile de sănătate genomică, astfel încât cercetarea să contribuie direct la practica și tratamentele clinice.

13880 de probe tumorale din 33 de tipuri de cancer

Cercetătorii au realizat WGS pe 13.880 de probe tumorale din 33 de tipuri de cancer și au examinat și 13.616 probe normale corespunzătoare.

Cele mai frecvente tumori au fost cancerul mamar (2925 de pacienți), adenocarcinomul de colon (1948), sarcomul (1617) și cancerul renal cu celule clare (1163).

Variante genetice importante clinic au fost prezente în peste 50% dintre probele de glioblastom, gliom de grad scăzut, melanom, carcinom scuamos de cap și gât, adenocarcinom de colon și rect și adenocarcinom pulmonar.

Variante importante clinic au fost detectate în 20% până la 49% din unele cancere, precum cele mamare, ovariene, uterine, urinare, pulmonare scuamoase, mezotelioame și sarcoame. În cancerele de pancreas, prostată, esofag și stomac, mutații ale genelor oncologice importante pentru tratament și diagnostic au fost observate în mai puțin de 20% din cazuri.

Variante somatice și germinale (ereditare)

TP53 a avut mutații în 39% dintre cele 5411 probe de cancer examinate, fiind gena cu cele mai frecvente mutații. Mutațiile TP53 au fost observate mai ales în peste 70% dintre carcinoamele endometriale seroase uterine, carcinoamele seroase ovariene de grad înalt, carcinoamele pulmonare scuamoase, adenocarcinoamele rectale și esofagiene și carcinoamele esofagiene scuamoase.

PIK3CA a avut mutații la 19,8% dintre cei 2750 de pacienți examinați, fiind a doua cea mai frecvent modificată genă. Frecvențele au fost de 53,5% în carcinoamele endometriale uterine, 49% în adenocarcinoamele ovariene endometrioide, 42,2% în carcinoamele mamare, 38,1% în carcinoamele endometriale seroase uterine și 26,5% în adenocarcinoamele de colon. Aceste rate arată probabilitatea destul de mare a mutațiilor PIK3CA în tipurile respective.

La aproximativ 13% dintre pacientele cu carcinom ovarian seros de grad înalt au fost identificate modificări ale genelor BRCA1 și BRCA2 germinale (ereditare) , care se pot transmite genetic și pot orienta tratamentul. Persoanele cu asemenea modificări au fost, în general, diagnosticate cu cancer la vârste mai mici.

În mod similar, persoanele cu modificări germinale în genele care corectează erorile DNA, genele reparării nepotrivirilor, au dezvoltat cancer de colon la vârste mai mici. Aceste trăsături se pot transmite în familie și pot influența riscul de cancer. În special, la pacienții cu modificări ale genelor implicate în repararea DNA (genele reparării prin recombinare omoloagă) și cu carcinom ovarian seros de grad înalt sau cancer mamar, precum și la cei cu cancer renal cu celule clare și modificări VHL, s-a observat debutul cancerului la vârste mai mici.

Biomarkerii și semnăturile mutaționale

Cercetătorii au constatat că, între diferitele tipuri de cancer, încărcătura mutațională tumorală (TMB) variază foarte mult. Melanomul și adenocarcinomul pulmonar au avut, în medie, o TMB mai mare decât celelalte tipuri de cancer.

Unele modificări genetice, semnăturile mutaționale, au avut asocieri specifice cu anumite cancere. Semnăturile APOBEC au fost asociate cu cancerul mamar, carcinoamele scuamoase de cap și gât, cancerele urinare și adenocarcinomul pulmonar. Modificările asociate fumatului au fost legate în general de cancerele pulmonare, iar cele asociate expunerii la ultraviolete, în special de melanom.

Deficitul de recombinare omoloagă (HRD) a avut cea mai mare frecvență în carcinomul ovarian seros de grad înalt, în 40% din cazuri, dar a fost observat și în alte tumori. Poate reprezenta un indicator important pentru tratament și evaluarea riscului.

Ce înseamnă aceste date genetice pentru clinică?

Corelând datele WGS cu dosarele medicale pe termen lung, cercetătorii au analizat rezultatele tratamentului pe baza markerilor de la nivelul întregului genom.

De exemplu, la 189 de pacienți cu chimioterapie pe bază de platină, deficitul anumitor gene implicate în repararea DNA (HRD) a redus semnificativ riscul de deces. Raportul de hazard (HR) a fost de 0,37, cu interval de încredere de 95% între 0,23 și 0,61, un rezultat semnificativ statistic (P <.001). Efectul a fost deosebit de evident în cancerul mamar și carcinomul ovarian seros de grad înalt.

În melanom, pacienții cu TMB scăzută au avut o supraviețuire globală mai scurtă decât cei cu TMB ridicată. Raportul de hazard a fost de 2,34, cu interval de încredere de 95% între 1,14 și 4,80, diferența fiind semnificativă statistic (P =.015). În cancerul pulmonar nu s-a observat un efect similar, fără semnificație statistică (P =.72). Rezultatele arată cât poate varia răspunsul în funcție de cancer și profilul genetic și importanța tratamentelor personalizate.

Nivelul TMB are astfel un rol important în prognosticul pacienților cu cancer, evidențiat și de cercetări anterioare. Markerii genetici, biomarkerii pangenomici, trebuie examinați mai detaliat atât pentru anticiparea supraviețuirii globale, cât și a răspunsului la imunoterapie.

Au fost identificate 15 gene diferite care influențează supraviețuirea globală

Dintre acestea, CDKN2A a fost gena cu cea mai mare influență asupra supraviețuirii globale (raport de hazard [HR] 2,3; interval de încredere [IÎ] 95%, 2,0-2,6; P <1×10−10). Cercetătorii afirmă că mutația CDKN2A este asociată cu boală de grad înalt și prognostic nefavorabil în unele subtipuri, mai ales glioame și sarcoame de țesuturi moi. CDKN2A reprezintă astfel un marker prognostic important în aceste cancere.

Așa cum era de așteptat, cercetările au arătat că mutațiile KRAS sunt asociate cu prognostic nefavorabil în cancerul colorectal, iar mutațiile atât KRAS, cât și TP53, cu prognostic nefavorabil în cancerul pulmonar non-microcelular. În schimb, mutațiile PIK3CA au fost asociate cu rezultate favorabile, adică un prognostic mai bun în cazurile care le prezentau.

Cercetătorii anticipează că extinderea setului de date, mai ales prin integrarea evoluției pacienților și a altor metode de secvențiere, precum DNA liber circulant (cfDNA) și secvențierea unicelulară, va permite datelor WGS să ofere mai multe informații despre prognosticul cancerului.

În concluzie, integrarea datelor genomice cu datele clinice din practica reală a permis analiza supraviețuirii pacienților și o mai bună înțelegere a impactului geneticii cancerului asupra rezultatelor lor. Cercetătorii subliniază că această abordare reprezintă un pas important în tratamentul și cercetarea cancerului.