Лечение и генетика рака в свете проекта «100 тысяч геномов»: новые открытия

Исследователи из Великобритании объединили геномные и клинические данные 13880 солидных опухолей, то есть происходящих из органов или тканей, охватывающих 33 вида рака, и выявили гены, влияющие на прогноз.

Исследователи связали геномные и клинические данные, чтобы определить гены, влияющие на прогноз онкологических пациентов. Об этом они сообщили 11 января 2024 года в Nature Medicine.

Связь геномных и клинических данных помогает понять исходы онкологических заболеваний

Для повышения эффективности лечения растёт спрос на молекулярные тесты, выявляющие гены предрасположенности к раку и фармакогеномные маркеры. Они позволяют определять предрасположенность и индивидуализировать противоопухолевую терапию.

В рамках Национальной службы здравоохранения Великобритании (NHS) проводился проект «100000 геномов» — крупная онкологическая инициатива, нацеленная на стандартизированное высокопроизводительное полногеномное секвенирование (WGS) для пациентов с раком и редкими заболеваниями.

Дизайн проекта «100000 геномов»

• Для выявления и описания генетических вариантов, то есть изменений, проект использует биоинформатическую систему — вычислительный конвейер, одобренный Международной организацией по стандартизации.
• Эта система входит в масштабные исследования WGS в NHS, применяемые для лечения рака. Пациенты разрешили объединять геномные данные с обезличенными медицинскими записями и предоставлять их в защищённой исследовательской среде для расширения знаний о раке. Эти данные безопасно связали с длительными наблюдениями реальной практики и использовали для создания национальной молекулярной платформы — Национальной библиотеки геномных исследований.
• Библиотека включает национальные клинические наборы данных: канцер-регистры, системное противоопухолевое лечение, больничные записи и статистику смертности. Подход позволяет возвращать результаты геномных исследований в геномную медицинскую помощь, непосредственно помогая клинической практике и лечению.

13880 образцов опухолей, охватывающих 33 вида рака

Исследователи выполнили WGS 13880 образцов опухолей 33 видов рака и изучили 13616 соответствующих нормальных образцов.

Наиболее частыми опухолями были рак молочной железы (2925 пациентов), аденокарцинома ободочной кишки (1948), саркома (1617) и светлоклеточный рак почки (1163).

Клинически значимые генетические варианты обнаружены более чем в 50% образцов глиобластомы, глиомы низкой степени злокачественности, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарцином ободочной и прямой кишки, а также аденокарциномы лёгкого.

При раке молочной железы, яичников, матки, мочевых путей, плоскоклеточном раке лёгкого, мезотелиоме и саркоме клинически значимые варианты выявлены в 20%–49% случаев. При раке поджелудочной железы, простаты, пищевода и желудка мутации важных для лечения и диагностики онкогенов обнаружены менее чем в 20% случаев.

Соматические и герминальные (наследуемые) варианты

TP53 оказался наиболее часто мутировавшим геном: мутации обнаружены в 39% из 5411 изученных опухолевых образцов. В частности, они выявлены более чем в 70% серозных карцином эндометрия, серозных карцином яичников высокой степени злокачественности, плоскоклеточных карцином лёгкого, аденокарцином прямой кишки, аденокарцином и плоскоклеточных карцином пищевода (ген TP53).

PIK3CA мутировал у 19,8% из 2750 исследованных пациентов и был вторым по частоте мутаций геном. Частота составляла 53,5% при карциномах эндометрия, 49% при эндометриоидных аденокарциномах яичников, 42,2% при карциномах молочной железы, 38,1% при серозных карциномах эндометрия и 26,5% при аденокарциномах ободочной кишки. Эти показатели указывают на высокую вероятность мутации PIK3CA при перечисленных видах рака.

Примерно у 13% пациенток с серозной карциномой яичников высокой степени злокачественности выявлены передающиеся по наследству и способные определять лечение герминальные изменения BRCA1 и BRCA2. У носителей таких изменений рак, как правило, выявлялся в более молодом возрасте.

Аналогично у пациентов с генами, исправляющими ошибки ДНК (генами репарации ошибочно спаренных оснований), несущими герминальные изменения, рак ободочной кишки развивался раньше. Эти изменения могут передаваться в семьях и влиять на риск рака. В частности, более раннее начало заболевания также наблюдалось при изменениях генов репарации ДНК (генов гомологичной рекомбинационной репарации) у пациентов с серозной карциномой яичников высокой степени злокачественности или раком молочной железы, а также при изменениях VHL у пациентов со светлоклеточным раком почки.

Биомаркеры и мутационные сигнатуры

Исследователи обнаружили, что при разных видах рака мутационная нагрузка опухоли (TMB) существенно различается. В частности, при меланоме и аденокарциноме лёгкого средняя TMB была выше, чем при других опухолях.

Также отмечены специфические связи определённых мутационных сигнатур с видами рака. Например, сигнатуры APOBEC ассоциировались с раком молочной железы, плоскоклеточным раком головы и шеи, раком мочевых путей и аденокарциномой лёгкого. Изменения, связанные с курением, ассоциировались с раком лёгкого в целом, а связанные с ультрафиолетом — прежде всего с меланомой.

Кроме того, наибольшая частота генетического состояния, называемого дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), отмечена при серозной карциноме яичников высокой степени злокачественности — 40% случаев. HRD наблюдался и при других видах опухолей. Это может быть важным показателем для лечения и оценки риска.

Что эти генетические данные означают для клинической практики?

Связав данные WGS с длительными медицинскими записями пациентов, исследователи изучили результаты лечения в целом на основе геномных маркеров.

Например, у 189 пациентов, получавших платиновую химиотерапию, наличие дефицита определённых генов репарации ДНК (HRD) значительно снижало риск смерти. Отношение рисков (HR) составляло 0,37, 95% доверительный интервал — от 0,23 до 0,61; результат был статистически значимым (P <0,001). Это особенно проявлялось при раке молочной железы и серозном раке яичников высокой степени злокачественности.

При меланоме низкая TMB сопровождалась более короткой общей выживаемостью по сравнению с высокой. Отношение рисков составляло 2,34, 95% доверительный интервал — от 1,14 до 4,80; различие было статистически значимым (P =0,015). При раке лёгкого подобного эффекта не наблюдалось, результат не был статистически значимым (P =0,72). Это показывает, насколько ответ на лечение может зависеть от вида рака и генетического профиля, и подчёркивает важность индивидуального подхода.

Таким образом, уровень TMB играет важную роль в прогнозе онкологических пациентов, что отмечалось и ранее. Необходимо подробнее изучать генетические, или пангеномные, биомаркеры как для прогнозирования общей выживаемости, так и для оценки ответа на иммунотерапию.

Выявлены 15 различных генов, влияющих на общую выживаемость

Среди них наиболее сильно связан с общей выживаемостью ген CDKN2A (отношение рисков [HR] 2,3; 95% доверительный интервал [ДИ] 2,0-2,6; P <1×10−10). Исследователи отмечают связь мутаций CDKN2A с высокой степенью злокачественности и неблагоприятным прогнозом при некоторых подтипах, например глиомах и саркомах мягких тканей. Это указывает на значение CDKN2A как прогностического маркера при таких опухолях.

Как и ожидалось, исследование показало связь мутаций KRAS при колоректальном раке, а также мутаций KRAS и TP53 при немелкоклеточном раке лёгкого с неблагоприятным прогнозом. Напротив, мутации PIK3CA ассоциировались с благоприятными результатами, то есть у носителей этих мутаций прогноз был лучше.

Исследователи предполагают, что по мере расширения набора данных, особенно интеграции сведений о жизненном пути пациентов и других методов, включая секвенирование внеклеточной свободной ДНК (cfDNA) и отдельных клеток, WGS даст больше информации о прогнозе рака.

В заключение исследователи подчёркивают: интеграция геномных данных с клиническими данными реальной практики позволила анализировать выживаемость и лучше понимать влияние генетики рака на исходы пациентов. Это важный шаг для лечения и исследования онкологических заболеваний.