100 ათასი გენომის პროექტის ფონზე კიბოს მკურნალობა და გენეტიკა – ახალი აღმოჩენები

გაერთიანებული სამეფოს მკვლევრებმა 33 კიბოს ტიპის მომცველი 13880 სოლიდური (ორგანოსა თუ ქსოვილის) სიმსივნის გენომური და კლინიკური მონაცემები გააერთიანეს და პროგნოზზე მოქმედი გენები გამოავლინეს.

მკვლევრებმა კიბოს პაციენტებში პროგნოზზე მოქმედი გენების გამოსავლენად გენომური და კლინიკური მონაცემები დააკავშირეს. შედეგები 11 იანვარს, 2024 წელს Nature Medicine ჟურნალში გამოაქვეყნეს.

გენომური და კლინიკური მონაცემების დაკავშირება კიბოს პაციენტთა შედეგების გაგებას ეხმარება

კიბოს მკურნალობის ეფექტიანობის გასაზრდელად მატულობს მოთხოვნა მოლეკულურ ტესტებზე, რომლებიც კიბოსადმი მიდრეკილების გენებსა და ფარმაკოგენომურ მარკერებს გამოავლენს. ასეთი ტესტები პიროვნულ მიდრეკილებას ადგენს და მკურნალობის ინდივიდუალურად მორგებას ხდის შესაძლებელს.

გაერთიანებული სამეფოს ეროვნული ჯანდაცვის სამსახურის (NHS) ფარგლებში განხორციელებული 100000 გენომის პროექტი ონკოლოგიის მნიშვნელოვანი ინიციატივა იყო, რომლის მიზანს კიბოსა და იშვიათი დაავადებების მქონე პაციენტებისთვის სტანდარტიზებული, მაღალი წარმადობის მთელი გენომის სეკვენირება (WGS) წარმოადგენდა.

100000 გენომის პროექტის დიზაინი

• გენეტიკური ვარიანტების (ცვლილებების) გამოსავლენად და აღსაწერად პროექტი სტანდარტების საერთაშორისო ორგანიზაციის მიერ დამტკიცებულ ბიოინფორმატიკულ სისტემას (პროგრამულ კონვეიერს) იყენებს.
• სისტემა NHS-ში კიბოს მკურნალობისთვის გამოყენებული მთელი გენომის ფართო სეკვენირების (WGS) ნაწილია. პაციენტები დათანხმდნენ, რომ მათი გენომური მონაცემები ანონიმიზებულ ჯანმრთელობის ჩანაწერებთან გაერთიანებულიყო და კიბოს შესახებ ცოდნის გასაზრდელად დაცულ კვლევით გარემოში გაზიარებულიყო. გრძელვადიან რეალურ კლინიკურ მონაცემებთან უსაფრთხოდ დაკავშირებული ეს ინფორმაცია ეროვნული მოლეკულური პლატფორმის — ეროვნული გენომური კვლევის ბიბლიოთეკის — შესაქმნელად გამოიყენეს.
• ბიბლიოთეკა ეროვნულ კლინიკურ მონაცემთა ნაკრებებს მოიცავს: კიბოს რეესტრებს, სისტემურ მკურნალობებს, საავადმყოფოს ჩანაწერებსა და სიკვდილიანობის სტატისტიკას. ეს მეთოდი კვლევის მიგნებების გენომურ ჯანდაცვაში უკუკავშირით ინტეგრირებას უზრუნველყოფს, რათა მათ უშუალოდ კლინიკურ პრაქტიკასა და მკურნალობაში შეიტანოს წვლილი.

33 კიბოს ტიპის მომცველი 13,880 სიმსივნის ნიმუში

მკვლევრებმა 33 კიბოს ტიპის მომცველ 13880 სიმსივნის ნიმუშში მთელი გენომის სეკვენირება (WGS) ჩაატარეს და ასევე 13616 შესაბამისი ნორმალური ნიმუში შეისწავლეს.

ყველაზე გავრცელებული ტიპები იყო ძუძუს კიბო (2925 პაციენტი), კოლონის ადენოკარცინომა (1948), სარკომა (1617) და ნათელუჯრედოვანი თირკმლის კიბო (1163).

კლინიკურად მნიშვნელოვანი გენეტიკური ვარიანტები სიმსივნის ნიმუშების 50%-ზე მეტში გამოვლინდა გლიობლასტომის, დაბალი ხარისხის გლიომის, მელანომის, თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის, კოლონისა და სწორი ნაწლავის ადენოკარცინომისა და ფილტვის ადენოკარცინომის დროს.

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ვარიანტები ზოგი ტიპის კიბოს, მათ შორის ძუძუს, საკვერცხის, საშვილოსნოს, საშარდე გზების, ფილტვის ბრტყელუჯრედოვანი კიბოს, მეზოთელიომისა და სარკომის, 20%-დან 49%-მდე გამოვლინდა. პანკრეასის, პროსტატის, საყლაპავისა და კუჭის კიბოების მხოლოდ 20%-ზე ნაკლებში აღმოჩნდა მკურნალობისა და დიაგნოსტიკისთვის მნიშვნელოვანი კიბოს გენების მუტაციები.

სომატური და Germline (მემკვიდრეობითი) ვარიანტები

TP53 გენის მუტაციები შესწავლილი 5411 კიბოს ნიმუშის 39%-ში გამოვლინდა და იგი ყველაზე ხშირად მუტირებული გენი იყო. საშვილოსნოს სეროზული ენდომეტრიული კარცინომის, საკვერცხის მაღალი ხარისხის სეროზული კარცინომის, ფილტვის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის, სწორი ნაწლავის ადენოკარცინომის, საყლაპავის ადენოკარცინომისა და ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მსგავსი ტიპების 70%-ზე მეტში TP53 მუტაცია დაფიქსირდა.

PIK3CA გენი შესწავლილი 2750 პაციენტის 19,8%-ში მუტირებული აღმოჩნდა და სიხშირით მეორე იყო. მისი მუტაციები განსაკუთრებით საშვილოსნოს ენდომეტრიულ კარცინომებში 53,5%-ით, საკვერცხის ენდომეტრიოიდულ ადენოკარცინომებში 49%-ით, ძუძუს კარცინომებში 42,2%-ით, საშვილოსნოს სეროზულ ენდომეტრიულ კარცინომებში 38,1%-ით და კოლონის ადენოკარცინომებში 26,5%-ით გამოვლინდა. ეს მაჩვენებლები აღნიშნულ ტიპებში PIK3CA მუტაციის საკმაოდ მაღალ ალბათობაზე მიუთითებს.

მაღალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კარცინომის მქონე პაციენტთა დაახლოებით 13%-ში მემკვიდრეობითი და მკურნალობის მიმმართველი germline (მემკვიდრეობითი) BRCA1 და BRCA2 გენური ცვლილებები გამოვლინდა. ასეთი ცვლილებების მატარებლებს კიბო, ჩვეულებრივ, უფრო ახალგაზრდა ასაკში უჩნდებათ.

ასევე, DNA-ის შეცდომების შემსწორებელ გენებში (შეუსაბამობის აღდგენის გენებში) germline ცვლილებების მქონე პაციენტებს კოლონის კიბო უფრო ადრეულ ასაკში განუვითარდათ. ეს ოჯახებში გადაცემადი და კიბოს რისკზე მოქმედი თავისებურებებია. განსაკუთრებით DNA-ის აღდგენაში მონაწილე გენებში (ჰომოლოგიური რეკომბინაციული აღდგენის გენებში) ასეთი ცვლილებების მქონე მაღალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის ან ძუძუს კიბოს პაციენტებსა და VHL ცვლილებების მქონე ნათელუჯრედოვანი თირკმლის კიბოს პაციენტებში დაავადების უფრო ადრეული დაწყება დაფიქსირდა.

ბიომარკერები და მუტაციური ხელწერები

მკვლევრებმა დაადგინეს, რომ კიბოს სხვადასხვა ტიპში სიმსივნის მუტაციური ტვირთი (TMB) მნიშვნელოვნად იცვლება. მელანომასა და ფილტვის ადენოკარცინომას სხვა ტიპებთან შედარებით საშუალოდ უფრო მაღალი TMB ჰქონდა.

ასევე დაფიქსირდა ზოგი გენეტიკური ცვლილების (მუტაციური ხელწერის) სპეციფიკური კავშირი კიბოს გარკვეულ ტიპთან. მაგალითად, APOBEC ხელწერები ძუძუს კიბოს, თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომას, საშარდე გზების კიბოსა და ფილტვის ადენოკარცინომას უკავშირდებოდა. თამბაქოსთან დაკავშირებული ცვლილებები ზოგადად ფილტვის კიბოებს, ულტრაიისფერი გამოსხივებისა კი განსაკუთრებით მელანომას უკავშირდებოდა.

გარდა ამისა, ჰომოლოგიური რეკომბინაციის დეფიციტის (HRD) სახელით ცნობილი გენეტიკური მდგომარეობის ყველაზე მაღალი სიხშირე მაღალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კარცინომაში დაფიქსირდა — შემთხვევათა 40%-ში. თუმცა HRD სხვა სიმსივნეებშიც ჩანდა და მკურნალობისა და რისკის შეფასებისთვის მნიშვნელოვანი მაჩვენებელი შეიძლება იყოს.

რას ნიშნავს ეს გენეტიკური მონაცემები კლინიკისთვის?

მკვლევრებმა მთელი გენომის სეკვენირების (WGS) მონაცემები პაციენტების გრძელვადიან ჯანმრთელობის ჩანაწერებს დაუკავშირეს და გენომის მარკერების მიხედვით მკურნალობის შედეგები შეისწავლეს.

მაგალითად, პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის მიმღებ 189 პაციენტში DNA-ის აღდგენის გარკვეული გენების დეფიციტი (HRD) სიკვდილის რისკს მნიშვნელოვნად ამცირებდა. ჰაზარდის თანაფარდობა (HR) 0,37 იყო, 95% სანდოობის ინტერვალი კი 0,23-დან 0,61-მდე მერყეობდა; შედეგი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი იყო (P <0,001). ეს განსაკუთრებით ძუძუს ან მაღალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოს პაციენტებში ჩანდა.

მელანომის მქონე პაციენტებში დაბალი TMB უფრო მოკლე საერთო გადარჩენასთან იყო დაკავშირებული, ვიდრე მაღალი TMB. ჰაზარდის თანაფარდობა 2,34, 95% სანდოობის ინტერვალი კი 1,14-დან 4,80-მდე იყო; განსხვავება სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი აღმოჩნდა (P =0,015). ფილტვის კიბოს პაციენტებში მსგავსი ეფექტი არ დაფიქსირდა და შედეგი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ იყო (P =0,72). ეს აჩვენებს, რამდენად განსხვავდება მკურნალობაზე პასუხი კიბოს ტიპისა და გენეტიკური პროფილის მიხედვით და რამდენად მნიშვნელოვანია ინდივიდუალური მიდგომები.

ეს მიუთითებს კიბოს პროგნოზში TMB დონის მნიშვნელოვან როლზე, რასაც წინა კვლევებიც ხაზს უსვამდა. საერთო გადარჩენისა და იმუნოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის გენეტიკური მარკერების (პანგენომური ბიომარკერების) უფრო დეტალური შესწავლაა საჭირო.

გამოვლინდა საერთო გადარჩენაზე მოქმედი 15 განსხვავებული გენი

მათ შორის საერთო გადარჩენაზე ყველაზე მეტად მოქმედ გენად CDKN2A დადგინდა (ჰაზარდის თანაფარდობა [HR] 2,3; 95% სანდოობის ინტერვალი [GA] 2,0-2,6; P <1×10−10). მკვლევრები აღნიშნავენ, რომ CDKN2A მუტაცია ზოგ ქვეტიპში, მაგალითად გლიომასა და რბილი ქსოვილების სარკომაში, მაღალ ხარისხსა და ცუდ პროგნოზს უკავშირდება. ეს CDKN2A-ის მნიშვნელოვან პროგნოზულ როლზე მიუთითებს.

როგორც მოსალოდნელი იყო, კვლევებმა კოლორექტულ კიბოში KRAS მუტაციებისა და ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში KRAS-ისა და TP53-ის მუტაციების ცუდ პროგნოზთან კავშირი აჩვენა. ამის საპირისპიროდ, PIK3CA მუტაციები უკეთეს შედეგებს უკავშირდებოდა — ასეთ შემთხვევებში უფრო კარგი პროგნოზი დაფიქსირდა.

მკვლევრები მოელიან, რომ მონაცემთა ნაკრების გაფართოებისას, განსაკუთრებით პაციენტის ცხოვრების განმავლობაში დაგროვებულ ინფორმაციასთან, უჯრედგარეთა თავისუფალი DNA-ის (cfDNA) და ერთუჯრედიანი სეკვენირების სხვა მეთოდებთან ინტეგრაციისას, WGS კიბოს პროგნოზის შესახებ მეტ ცოდნას მოიტანს.

საბოლოოდ, მკვლევრები ხაზს უსვამენ, რომ გენომური და რეალური კლინიკური მონაცემების ინტეგრაციამ შესაძლებელი გახადა გადარჩენის ხანგრძლივობის ანალიზი და კიბოს გენეტიკის პაციენტის შედეგებზე გავლენის უკეთ გაგება. ეს მკურნალობასა და კვლევაში მნიშვნელოვანი ნაბიჯია.