100 Bin Genom Projesi Işığında Kanser Tedavisi ve Genetik – Yeni Keşifler

Birleşik Krallık'tan araştırmacılar, 33 kanser türünü kapsayan 13.880 solid (organ veya doku kaynaklı) tümör için genomik ve klinik verileri entegre etti ve prognozu (hastalık gidişatını) etkileyen genleri belirledi.

Araştırmacılar, kanser hastalarında prognozu etkileyen genleri tanımlamak için genomik verileri ve klinik verileri bağladı. Bu bulguları 11 Ocak 2024'te Nature Medicine dergisinde bildirdiler.

Genomik ve Klinik Verilerin Bağlanması Kanser Hastalarının Sonuçlarını Anlamada Yardımcı Oluyor

Kanser tedavilerinin etkinliğini artırmak amacıyla, kansere yatkınlık genleri ve farmakogenomik belirteçlerin tespit edilmesine yönelik moleküler kanser testlerine olan talep giderek artmaktadır. Bu tür testler, bireylerin kansere yatkınlıklarını belirlemeye ve kanser tedavilerinin bireyselleştirilmesine olanak tanır.

Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Servisi (NHS) çerçevesinde yürütülen 100.000 Genom Projesi, onkoloji adına büyük bir girişim olup, kanser ve nadir hastalıkları olan hastalar için standartlaştırılmış yüksek verimli tüm-genom dizilemesini (WGS) hedef alıyordu.

100.000 Genom Projesinin Tasarımı

• Bu proje, genetik varyantları (değişiklikleri) saptayıp tanımlamak için Uluslararası Standartlar Örgütü tarafından onaylanmış bir biyoinformatik sistem (yazılım hattı) kullanıyor.
• Bu sistem, kanser tedavisi için kullanılan Ulusal Sağlık Servisi (NHS) içindeki geniş çaplı tüm-genom dizileme (WGS) çalışmalarının bir parçasıdır. Hastalar, kendi genomik verilerinin anonimleştirilmiş sağlık kayıtları ile birleştirilip, kanser hakkındaki bilgileri geliştirmek için güvenli bir araştırma ortamında paylaşılmasına izin verdiler. Elde edilen bu veriler, uzun süreli gerçek dünya verileri ile güvenli bir şekilde bağlanarak Ulusal Genomik Araştırma Kütüphanesi adında bir ulusal moleküler veri platformu oluşturulmasında kullanıldı.
• Bu kütüphane, kanser kayıtları, kansere karşı sistemik tedaviler, hastane kayıtları ve yaşam kaybı istatistikleri gibi ulusal klinik veri setlerini içerir. Bu yöntem, genomik araştırmaların bulgularının, genomik sağlık hizmetlerine geri dönüşümlü bir şekilde entegre edilmesini sağlar. Bu sayede, araştırmalar doğrudan klinik uygulamalara ve tedavilere katkıda bulunabilir.

33 Kanser Türünü Kapsayan 13,880 Tümör Örneği

Bu çalışma için araştırmacılar, 33 kanser türünü kapsayan 13.880 tümör örneği üzerinde tüm-genom dizilemesi (WGS) gerçekleştirdiler, ayrıca 13.616 eşleşen normal örnekleri de incelediler.

En yaygın tümör türleri meme kanseri (2925 hasta), kolon adenokanseri (1948), sarkom (1617) ve berrak hücreli böbrek kanseri (1163) idi.

Klinik olarak önemli genetik varyantlar, glioblastoma, düşük dereceli glioma, melanom, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinoma, kolon ve rektal adenokarsinoma ve akciğer adenokarsinoması için tümör örneklerinin %50'den fazlasında görüldü.

Klinik açıdan önemli olan genetik varyantlar, meme, over, rahim, idrar yolu kanserleri, akciğerin yassı hücreli kanserleri, mezotelyoma ve sarkom gibi bazı kanser türlerinin %20 ile %49'u arasında tespit edildi. Pankreas, prostat, yemek borusu ve mide kanserlerinin ise yalnızca %20'sinden azında, tedavi ve teşhiste önemli olan kanser genlerinde mutasyonlar görüldü.

Somatik ve Germline (Kalıtsal) Varyantları

TP53 geninde mutasyonlar, incelenen 5411 kanser örneğinin %39'unda saptandı ve bu gen, incelenen kanserler içinde en sık mutasyona uğrayan gen oldu. Özellikle rahimdeki seröz endometriyal karsinoma, overdeki yüksek dereceli seröz karsinoma, akciğerin yassı hücreli karsinoması, rektum adenokarsinoması, yemek borusu adenokarsinoması ve yemek borusu yassı hücreli karsinoma gibi kanser türlerinin %70'ten fazlasında TP53 geninde mutasyonlar gözlendi.

PIK3CA geni, incelenen 2750 hastanın %19.8'inde mutasyona uğramış ve bu da onu en sık mutasyona uğrayan ikinci gen yapmıştır. Bu genin mutasyonları özellikle rahimdeki endometriyal karsinomalarda %53.5 oranında, overdeki endometrioid adenokarsinomalarda %49, meme karsinomalarında %42.2, yine rahimdeki seröz endometriyal karsinomalarda %38.1 ve kolon kanseri olan adenokarsinomalarda %26.5 oranında görülmüştür. Bu oranlar, PIK3CA geninin bahsi geçen kanser türlerinde mutasyona uğrama ihtimalinin oldukça yüksek olduğunu göstermektedir.

Yüksek dereceli seröz over karsinoması teşhisi konan hastaların yaklaşık %13'ünde, genetik olarak aktarılabilen ve tedaviye yön verebilecek germline (kalıtsal) BRCA1 ve BRCA2 gen değişiklikleri saptanmıştır. Bu tür genetik değişiklikler taşıyan hastalar, genelde kanseri daha genç yaşta yakalanmış olarak bulunuyor.

Aynı biçimde, DNA'daki hataları düzelten genlerde (eşleşme tamiri genleri) germline genetik değişiklikleri bulunan hastalar, kolon kanserini daha genç yaşlarda geliştirmişlerdir. Bu genetik değişiklikler, aileler arasında geçebilen ve kanser riskini etkileyebilen özelliklerdir. Özellikle, DNA onarım sürecinde rol oynayan genlerde (homolog rekombinasyon tamiri genleri) bu tür genetik değişiklikler taşıyan yüksek dereceli seröz over karsinoması veya meme kanseri olan hastalar ve ayrıca VHL geninde değişiklikler taşıyan berrak hücreli böbrek kanseri hastalarında da kanserin daha erken yaşlarda başladığı gözlemlenmiştir.

Biyobelirteçler ve Mutasyonel İmzalar

Araştırmacılar, farklı kanser türlerinde tümör mutasyon yükünün (TMB) büyük oranda değişkenlik gösterdiğini tespit ettiler. Bu bağlamda, melanom ve akciğer adenokarsinoması gibi kanser türlerinin, diğer kanser türlere kıyasla ortalama olarak daha yüksek TMB'ye sahip oldukları belirlendi.

Bunun yanı sıra, belirli genetik değişikliklerin (mutasyonel imzaların) bazı kanser türleriyle özgül bir ilişkisi olduğu gözlendi. Örneğin, APOBEC genetik imzaları meme kanseri, baş ve boyun bölgesindeki yassı hücreli karsinomalar, idrar yolu kanserleri ve akciğer adenokarsinoması ile ilişkili bulundu. Sigara tüketimiyle ilişkili genetik değişiklikler genel olarak akciğer kanserleri ile; ultraviyole ışığa maruz kalmayla ilişkili genetik değişiklikler ise özellikle melanom ile ilişkilendirildi.

Ayrıca, yüksek dereceli seröz over karsinoması vakalarının %40'ında homolog rekombinasyon eksikliği (HRD) adı verilen bir genetik durumun en yüksek oranda görüldüğü saptandı. Ancak bu genetik durum, HRD, diğer tümör tiplerinde de gözlemlendi. Bu durum, kanser tedavisinde ve risk değerlendirmesinde önemli bir gösterge olabilir.

Bu Genetik Veriler, Klinik İçin Ne Anlama Geliyor?

Araştırmacılar, tüm genom dizileme (WGS) verilerini hastaların uzun süreli sağlık kayıtlarıyla ilişkilendirerek, genel olarak genom üzerindeki işaretleyicilere dayalı olarak hastaların tedavi sonuçlarını incelediler.

Örneğin, platin bazlı kemoterapi gören 189 hastada, DNA onarım süreçlerinde rol oynayan belirli genlerdeki eksikliklerin (HRD) varlığı, yaşam kaybı riskini önemli ölçüde düşürdü. Bu düşüş, risk oranında (HR) 0.37 olarak hesaplandı ve %95 güven aralığı 0.23 ile 0.61 arasında değişti; bu istatistiksel olarak anlamlı bir sonuçtur (P <.001). Bu durum, özellikle meme kanseri veya yüksek dereceli seröz over kanseri olan hastalarda belirgindi.

Melanom teşhisi konulan hastalarda ise, düşük TMB'ye sahip olanlar, TMB-yüksek olanlara kıyasla daha kısa bir genel sağkalım süresine sahipti. Bu durumun risk oranı 2.34 olarak hesaplandı ve %95 güven aralığı 1.14 ile 4.80 arasındaydı; bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (P =.015). Ancak, akciğer kanseri hastalarında benzer bir etki görülmedi; bu durumun istatistiksel anlamlılığı yoktu (P =.72). Bu sonuçlar, kanser türlerine ve genetik profillere göre tedaviye yanıtın ne kadar değişebileceğini ve özelleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının önemini göstermektedir.

Bu durum, TMB seviyesinin kanser hastalarının prognozunda önemli bir rol oynadığını gösteriyor. Önceki araştırmalar da bunu vurgulamıştı. Hem kanser hastalarının genel sağkalım süresini tahmin etmek hem de immünoterapiye verecekleri yanıtı öngörmek için genetik belirteçlerin (pangenomik biyomarkerlerin) daha detaylı incelenmesi gerektiği anlaşılıyor.

Genel Sağkalımı Etkileyen 15 Farklı Geni Ortaya Çıktı

Bu genler arasında, genel sağkalımı en çok etkileyen gen CDKN2A olarak belirlendi (risk oranı [HR] 2.3; %95 güven aralığı [GA] 2.0-2.6; P <1×10−10). Araştırmacılar, CDKN2A geninin mutasyonunun özellikle gliom ve yumuşak doku sarkomu gibi bazı kanser alt türlerinde yüksek dereceli hastalık ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu belirtiyor. Bu, CDKN2A'nın bu kanser türlerinde önemli bir prognostik işaretçi olduğunu göstermektedir.

Araştırmalar, beklenildiği gibi, kolorektal kanserde KRAS genindeki mutasyonların ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde hem KRAS hem de TP53 genlerindeki mutasyonların kötü prognozla ilişkili olduğunu ortaya koydu. Buna karşılık, PIK3CA genindeki mutasyonlar olumlu sonuçlarla ilişkilendirildi, yani bu mutasyonların bulunduğu kanser vakalarında daha iyi bir prognoz gözlendi.

Araştırmacılar, bu çalışmanın veri seti genişledikçe, özellikle hastaların yaşam süreçlerinden ve hücresiz serbest DNA (cfDNA) ile tek hücre dizileme gibi diğer genetik dizileme yöntemlerinden elde edilen verilerle entegre edildikçe, WGS verilerinin kanser prognozuna ilişkin daha fazla bilgi sağlayacağını öngörüyorlar.

Sonuç olarak, araştırmacılar bu çalışmanın, genomik verilerin gerçek dünya klinik verileriyle entegrasyonunun, kanser hastalarının sağkalım sürelerini analiz etmeyi ve kanser genetiğinin hasta sonuçları üzerindeki etkisini daha iyi anlamayı mümkün kıldığını vurguluyorlar. Bu yaklaşım, kanser tedavisi ve araştırmasında önemli bir adımdır.