علاج جديد بخلايا CAR T ثنائي الاستهداف للورم الأرومي الدبقي الناكس (GMB)

العلاجات المناعية من أكثر خيارات علاج السرطان وعدًا. وفي العلاج المناعي، يُنشَّط لدى المريض نفسه الجهاز المناعي ضد الورم، بما يتيح لهذه الخلايا محاربة السرطان بفعالية أكبر. ولأن الأمر يتعلق بمهاجمة خلايانا السرطانية بصورة غير مباشرة عبر جهازنا المناعي نفسه، فإن الآثار الجانبية للعلاج أقل مقارنة بالعلاج الكيميائي. ونعرف أن العلاج المناعي يُستخدم الآن في علاج أنواع كثيرة من السرطان، وأن نتائج إيجابية قد تحققت.

من بين هذه التطورات كلها، أحد أنواع السرطان ذات أبطأ وتيرة تطور علاجي هو سرطان الدماغ. والورم الأرومي الدبقي، وهو سرطان دماغي عالي الدرجة، من أكثر أنواع السرطان عدوانية لدى البالغين. وتوجد حاجة كبيرة جدًا إلى خيارات علاج فعالة لهذا النوع من السرطان، الذي تتراوح مدة البقاء فيه عمومًا بين 12-18 شهرًا. ومع استخدام الجراحة والعلاج الإشعاعي والكيميائي لهذا المرض، فإن تأثير هذه العلاجات محدود جدًا. والأورام الأرومية الدبقية (GBM) مرض يحمل خطرًا مرتفعًا للتكرار رغم أكثر العلاجات شدة.

دواء حي للورم الأرومي الدبقي

لهذا المرض الصعب للغاية، في 13 مارس 2024، Nature Medicine نُشرت في المجلة، لعدد 6 مرضى، نتائج بحث سريري مثير من المرحلة-1. وفي هذه الدراسة، استُخدم أحد علاجات المناعة، خلايا CAR T لعلاج GBM.

في الدراسة، من الجهاز المناعي المأخوذ من المريض، عُدّلت خلايا T لتهاجم مستقبلين ناتجين عن 2 جين يؤديان دورًا في نمو الورم، ثم حُقنت مجددًا في المريض.

خلايا CAR T، مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) و مستقبل الإنترلوكين-13 ألفا 2 ‏(IL13Ra2) عُدّلت لاستهدافهما، و داخل القراب (داخل السائل الدماغي الشوكي من منطقة أسفل الظهر) أُعطيت.

لهذا العلاج خلايا CART-EGFR-IL13Rα2 أُطلق هذا الاسم.

يوجد EGFR على سطح الورم لدى 50-75% من مرضى الورم الأرومي الدبقي. وعند مراعاة تغاير الورم، أي مدى اختلاط الخلايا السليمة والسرطانية حول الورم، فإن هذه النسبة مؤثرة جدًا.

تغاير الورم من أكثر الخصائص تأثيرًا سلبًا في علاجات سرطانات الدماغ، لأن الأدوية، ولا سيما العلاجات المناعية، لا تستطيع تحديد الخلايا السرطانية بفعالية بسبب هذه البيئة المختلطة، ولذلك تنخفض فعالية العلاج بدرجة كبيرة.

ومن أصعب العوائق الأخرى في سرطانات الدماغ الحاجز الدموي الدماغيهو هذا الحاجز. ومهمته منع المواد السامة والمسببة للمرض من الوصول إلى الدماغ. ولكن لأن الحاجز لا يسمح أيضًا بمرور الأدوية المعطاة من الخارج إلى الدماغ، فقد تبقى العلاجات غير فعالة. ويُعد الحاجز الدموي الدماغي وتغاير الورم أهم عائقين أمام سرعة التطور في سرطانات الدماغ.

كان الهدف الرئيسي لهذه الدراسة تحديد الآثار الجانبية والجرعة القصوى المتحمّلة. أما الأهداف الثانوية فكانت تحديد تواتر أخطاء التصنيع والاستجابة الإشعاعية الموضوعية للعلاج.

لهذه الأهداف، الورم الأرومي الدبقي الناكس والمتقدم ومتعدد البؤر المصابون به، 6 مرضى بين 14 يونيو 2023 و4 يناير 2024، تلقوا هذه الطريقة العلاجية المطوّرة حديثًا. وكانت أورام هؤلاء المرضى إيجابية لـ EGFR، ولم تكن لديهم طفرة IDH.

قُسّم هؤلاء المرضى إلى 2 مجموعتين من ثلاثة أشخاص لكل منهما، وبعد استئصال ورم GBM الناكس جراحيًا، أُعطيت المجموعتان 2 جرعتين مختلفتين من خلايا CAR T المعدّلة. وكان سبب إعادة الجراحة تقليل عبء الورم.

أُبقي المرضى في المستشفى مدة لا تقل عن 7 أيام بعد إعطاء الخلايا. وخلال هذه المدة، بُحث ما إذا كانت الآثار الجانبية الملاحظة ناجمة عن العلاج أم عن الورم.

خلال أول 24 ساعة من بدء العلاج، ظهرت لدى مريض اضطرابات معرفية وبدأت صعوبة إيقاظه بالكلام. ولذلك نُقل المريض إلى العناية المركزة. وفي اليوم 4، بدأت حالته الذهنية تتحسن. ومع العلاج الداعم، عاد المريض في اليوم 7 إلى حالته العصبية قبل العلاج.

بخلاف ذلك، لدى كل مريض، بعد إعطاء خلايا CAR T بـ 1-2 يوم، لوحظ تراجع في نمو الورم. وفي مجموعة فرعية من الحالات (الفحوص اللاحقة)، استمر التراجع الجزئي للورم لدى المرضى بعد 28 يومًا. ولكن هذه النتائج لم تكن كافية لتقييم الاستجابة للعلاج.

الجانب اللافت في الدراسة هو أن نمو الأورام كان واضحًا خلويًا لدى جميع المرضى، ولذلك أمكن ملاحظة فعالية العلاج بخلايا CAR T خلال مدة قصيرة.

في صور الرنين المغناطيسي للدماغ بعد 2 شهر، استمر تراجع الورم رغم عدم إجراء أي تدخل خلال هذه المدة.

لوحظ في الدراسة أيضًا أن عدد خلايا CAR في الجسم أكبر مقارنة بالتجارب السابقة. وتبيّن أن العدد الأقصى لهذه الخلايا مشابه لما هو موجود في سرطانات الدم التي تُعالج أيضًا بخلايا CAR T. كذلك، ظهرت الخلايا المعطاة لاحقًا في الدم المحيطي للمرضى أيضًا. وأظهر ذلك وجود تواصل بين السائل الدماغي الشوكي ونظام الدم المحيطي. أي إن العلاج استطاع تجاوز الحاجز الدموي الدماغي. ولم يُلاحظ فرق في الآثار الجانبية بين 2 جرعتين من العلاج. ولم توجد سمية عالية الدرجة في 2 جرعتين، وكانت معظم الآثار الجانبية الملاحظة ناجمة عن الورم ومنطقة وجوده أكثر من العلاج.

الخلاصة

ختامًا، رغم عدم التوصل إلى استجابة مهمة لتقييم الاستجابة للعلاج في نوع سرطان بهذه العدوانية وسرعة النمو، فقد تراجع تقدم الورم، وأمكن ملاحظة هذا التأثير حتى في الشهر 2. ولا تزال فعالية العلاج طويلة الأمد وتأثيره في البقاء الإجمالي غير واضحين. ومن المفيد ألا ننسى أن هذا العلاج أُجري على 6 أشخاص فقط. وتوجد حاجة إلى دراسات على أشخاص أكثر لفهم سمية العلاج بوضوح أكبر، وتحديد الجرعة المثالية، والحصول على نتائج أكثر تحديدًا، ونتائج أكثر حسمًا بشأن التأثيرات طويلة وقصيرة الأمد، وفهم ما إذا كان المرض قد تكرر أم لا.

توجد حاجة إلى تحليلات لنسيج الورم قبل العلاج وبعده لفهم تأثيرات خلايا CAR T في البيئة الدقيقة للورم وفي الارتشاح (انتشار الخلايا السرطانية إلى الأنسجة المحيطة). وأخيرًا، تستمر الفحوص الأكثر تفصيلًا لتأثيرات خلايا CAR T والدراسات التي تبحث علاقتها بـ GBM. وكانت هذه دراسة تتيح لنا النظر إلى المستقبل بأمل، وتُظهر أن علاجات فعالة لسرطانات الدماغ قد تكون ممكنة.