Təkrarlayan qlioblastoma (GMB) üçün yeni ikili hədəfli CAR T-hüceyrə müalicəsi

İmmunoterapiyalar xərçəng üçün ən ümidverici müalicə seçimlərindən biridir. İmmunoterapiyada xəstənin öz immun sistemi şişə qarşı aktivləşdirilərək bu hüceyrələrin xərçənglə daha effektiv mübarizə aparması təmin edilir. Söhbət öz immun sistemimiz vasitəsilə dolayı yolla xərçəng hüceyrələrimizə hücumdan getdiyi üçün müalicənin yan təsirləri kimyaterapiyadan daha azdır. Artıq bir çox xərçəng növünün müalicəsində immunoterapiyadan istifadə olunduğunu və müsbət nəticələr əldə edildiyini bilirik.

Bu qədər inkişaf fonunda ən yavaş irəliləyiş əldə edilən xərçəng növlərindən biri isə beyin xərçəngidir. Yüksək dərəcəli beyin xərçəngi olan qlioblastoma yetkinlərdə ən aqressiv xərçəng növlərindən biridir. Ümumilikdə 12-18 ay sağqalım müddəti olan bu xərçəng növü üçün effektiv müalicə seçimlərinə böyük ehtiyac var. Cərrahi müdaxilələr, radioterapiya və kimyaterapiya istifadə edilsə də, onların təsiri çox məhduddur. Qlioblastoma (GBM) ən aqressiv müalicələrə baxmayaraq təkrarlanma riski yüksək olan xəstəlikdir.

Qlioblastoma üçün canlı dərman

Bu qədər çətin xəstəlik üçün 13 mart 2024-cü ildə Nature Medicine jurnalında 6 xəstəni əhatə edən həyəcanverici faza-1 klinik tədqiqatın nəticələri yayımlandı. Bu tədqiqatda immunoterapiya müalicəsi olan CAR T-hüceyrələri GBM üçün istifadə edildi.

Tədqiqatda xəstədən götürülən immun sisteminin T-hüceyrələri şişin böyüməsində rol oynayan 2 gen məhsulu reseptora hücum edəcək şəkildə dəyişdirilərək yenidən xəstəyə yeridildi.

CAR T-hüceyrələri epidermal böyümə faktoru reseptorunu (EGFR) və interleykin-13 reseptoru alfa 2-ni (IL13Ra2) hədəfləyəcək şəkildə modifikasiya edildi və intratekal (bel nahiyəsindən beyin-onurğa beyni mayesinə) tətbiq olundu.

Bu müalicəyə CART-EGFR-IL13Rα2 hüceyrələri adı verildi.

EGFR qlioblastoma xəstələrinin 50-75%-ində şişin səthində olur. Şiş heterogenliyi, yəni şiş ətrafındakı sağlam və xərçəng hüceyrələrinin nə dərəcədə qarışması nəzərə alındıqda bu nisbət olduqca təsirlidir.

Şiş heterogenliyi beyin xərçənglərində müalicələrə ən mənfi təsir göstərən xüsusiyyətlərdən biridir, çünki dərmanlar, xüsusilə immunoterapiyalar bu qarışıq mühitə görə xərçəng hüceyrələrini effektiv aşkar edə bilmir və buna görə müalicənin təsiri xeyli azalır.

Beyin xərçənglərində digər ən çətin maneə isə qan-beyin baryeridir. Bu baryerin vəzifəsi toksik və xəstəlik törədə bilən maddələrin beyinə keçməsinin qarşısını almaqdır. Lakin xaricdən verilən dərmanların da beyinə keçməsinə imkan vermədiyi üçün müalicələr təsirsiz qala bilər. Qan-beyin baryeri və şiş heterogenliyi beyin xərçənglərində irəliləyişin yavaşlığının qarşısındakı ən mühüm iki maneədir.

Bu tədqiqatın əsas məqsədi yan təsirləri və tolere edilən maksimum dozanı müəyyən etmək idi. İkincili məqsədlər istehsal uğursuzluqlarının tezliyini və müalicəyə obyektiv radioloji cavabı müəyyənləşdirmək idi.

Bu məqsədlərlə təkrarlamış, irəliləyən və çoxocaqlı qlioblastoması olan 6 xəstəyə 14 iyun 2023 və 4 yanvar 2024 tarixləri arasında yeni hazırlanmış bu müalicə tətbiq edildi. Xəstələrin şişləri EGFR baxımından müsbət idi və IDH mutasiyası yox idi.

Bu xəstələr hər biri üç nəfərdən ibarət 2 qrupa bölündü və təkrarlamış GBM şişi əməliyyatla çıxarıldıqdan sonra 2 qrupa fərqli dozada dəyişdirilmiş CAR T-hüceyrələri verildi. Təkrar əməliyyatın səbəbi şiş yükünü azaltmaq idi.

Xəstələr hüceyrələr verildikdən sonra ən azı 7 gün xəstəxanada saxlanıldı. Bu müddətdə müşahidə edilən yan təsirlərin müalicədən, yoxsa şişdən qaynaqlandığı araşdırıldı.

Müalicənin ilk 24 saatında bir xəstədə koqnitiv pozuntular yarandı və onu sözlə oyatmaq çətinləşdi. Buna görə xəstə intensiv terapiya şöbəsinə köçürüldü. 4-cü gündə xəstənin psixi vəziyyəti yaxşılaşmağa başladı. Dəstəkləyici müalicə ilə 7-ci gündə xəstə müalicədən əvvəlki nevroloji vəziyyətinə qayıtdı.

Bundan əlavə, hər xəstədə CAR T-hüceyrələri verildikdən 1-2 gün sonra şiş böyüməsində geriləmə görüldü. Halların alt qrupunda (sonrakı araşdırmalarda) isə 28 gündən sonra qismən şiş geriləməsi qorundu. Lakin bu nəticələr müalicəyə cavabı qiymətləndirmək üçün yetərli olmadı.

Tədqiqatın təsirli tərəfi bütün xəstələrdə hüceyrə səviyyəsində şiş böyüməsinin aydın olması idi; buna görə qısa müddətdə CAR T-hüceyrə müalicəsinin effektivliyini görmək mümkün oldu.

2 ay sonrakı beyin MR müayinələrində bu müddətdə heç bir müdaxilə edilməməsinə baxmayaraq şiş geriləməsi davam etdi.

Tədqiqatda bədəndəki CAR hüceyrələrinin əvvəlki sınaqlardan daha çox olduğu da müşahidə edildi. Bu hüceyrələrin pik sayının CAR T-hüceyrələri ilə müalicə olunan hematoloji xərçənglərdəki sayla oxşar olduğu anlaşıldı. Həmçinin verilən hüceyrələr sonradan xəstələrin periferik (ətraf) qan sistemində də görüldü. Bu, beyin-onurğa beyni mayesi ilə periferik qan sisteminin əlaqədə olduğunu göstərdi. Yəni müalicə qan-beyin baryerini aşa bilmişdi. Müalicədə 2 doza arasında yan təsir fərqi görülmədi. Hər 2 dozada yüksək dərəcəli toksiklik yox idi və müşahidə edilən yan təsirlərin çoxu müalicədən daha çox şişdən və onun yerləşdiyi nahiyədən qaynaqlanırdı.

Nəticə

Nəticə olaraq, bu qədər aqressiv və sürətlə böyüyən xərçəng növündə müalicəyə cavab qiymətləndirilməsi üçün əhəmiyyətli cavab müəyyən edilməsə də, şişin irəliləməsi gerilədilib və bu təsir hətta 2-ci ayda da müşahidə olunub. Müalicənin uzunmüddətli effektivliyi və ümumi sağqalıma təsiri qeyri-müəyyəndir. Bu müalicənin yalnız 6 nəfərdə aparıldığını unutmamaq faydalıdır. Müalicə toksikliyini daha dəqiq anlamaq, ideal dozanı müəyyən etmək, daha spesifik nəticələr əldə etmək, uzun və qısamüddətli təsirlər barədə daha qəti nəticələrə gəlmək və xəstəliyin təkrarlanıb-təkrarlanmadığını anlamaq üçün daha çox insanı əhatə edən tədqiqatlara ehtiyac var.

CAR T-hüceyrəsinin şiş mikromühitinə və infiltrasiyaya (xərçəng hüceyrələrinin ətraf toxumalara yayılmasına) təsirlərini anlamaq üçün müalicədən əvvəl və sonra şiş toxumasının təhlillərinə ehtiyac var. Nəhayət, CAR T-hüceyrələrinin təsirlərini daha ətraflı və GBM ilə əlaqəsini araşdıran tədqiqatlar davam edir. Bu tədqiqat gələcəyə ümidlə baxmağa imkan verən və beyin xərçəngləri üçün effektiv müalicələrin mümkün ola biləcəyini göstərən iş olub.