O nouă terapie cu celule CAR T cu două ținte pentru glioblastomul recidivat (GMB)

Imunoterapiile sunt printre cele mai promițătoare opțiuni de tratament oncologic. În imunoterapie, propriul sistem imunitar al pacientului este activat împotriva tumorii, astfel încât celulele imunitare să lupte mai eficient cu cancerul. Deoarece celulele canceroase sunt atacate indirect, prin propriul sistem imunitar, efectele adverse sunt mai reduse decât la chimioterapie. Știm că imunoterapia este deja folosită în multe cancere și oferă rezultate favorabile.

În ciuda acestor progrese, unul dintre cancerele în care evoluția tratamentelor este cea mai lentă rămâne cancerul cerebral. Glioblastomul, un cancer cerebral de grad înalt, este unul dintre cele mai agresive cancere la adulți. Pentru această boală, cu o supraviețuire în general de 12-18 luni, nevoia de tratamente eficiente este foarte mare. Se folosesc operația, radioterapia și chimioterapia, dar efectele lor sunt limitate. Glioblastomul (GBM) are un risc mare de recidivă chiar și după cele mai agresive tratamente.

Un medicament viu pentru glioblastom

Pentru o boală atât de dificilă, la 13 martie 2024, Nature Medicine a publicat rezultatele încurajatoare ale unui studiu clinic de fază 1 cu 6 pacienți. În studiu, imunoterapia cu celule CAR T a fost folosită pentru GBM.

În studiu, din sistemul imunitar al pacientului au fost prelevate celule T, modificate pentru a ataca receptorii produși de 2 gene implicate în creșterea tumorii și apoi reinjectate pacientului.

Celulele CAR T au fost modificate pentru a ținti receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) și receptorul alfa 2 al interleukinei-13 (IL13Ra2) și au fost administrate intratecal , în lichidul cefalorahidian, prin regiunea lombară.

Tratamentul a fost numit celule CART-EGFR-IL13Rα2 .

EGFR se găsește pe suprafața tumorii la 50-75% dintre pacienții cu glioblastom. Proporția este importantă dacă luăm în considerare heterogenitatea tumorală, adică gradul de amestec dintre celulele sănătoase și cele canceroase din jurul tumorii.

Heterogenitatea tumorală este una dintre caracteristicile care afectează cel mai mult tratamentele cancerului cerebral. În acest mediu amestecat, medicamentele, în special imunoterapiile, nu pot identifica eficient celulele canceroase, iar eficacitatea tratamentului scade considerabil.

Un alt obstacol major în cancerele cerebrale este bariera hematoencefalică. Rolul ei este să împiedice pătrunderea în creier a substanțelor toxice sau care provoacă boli. Deoarece nu permite nici trecerea medicamentelor administrate din exterior, tratamentele pot rămâne ineficiente. Bariera hematoencefalică și heterogenitatea tumorală sunt cele două obstacole principale în progresul lent al tratamentelor cancerului cerebral.

Obiectivul principal a fost stabilirea efectelor adverse și a dozei maxime tolerate. Obiectivele secundare au fost frecvența eșecurilor de fabricație și răspunsul radiologic obiectiv la tratament.

În acest scop, noul tratament a fost administrat pentru glioblastom recidivat, progresiv și multifocal la 6 pacienți între 14 iunie 2023 și 4 ianuarie 2024. Tumorile acestora erau EGFR-pozitive și nu prezentau mutații IDH.

Pacienții au fost împărțiți în 2 grupuri de câte trei. După îndepărtarea chirurgicală a glioblastomului recidivat, cele 2 grupuri au primit doze diferite de celule CAR T modificate. Scopul reoperației a fost reducerea încărcăturii tumorale.

Pacienții au rămas în spital cel puțin 7 zile după administrarea celulelor. În acest interval s-a evaluat dacă efectele adverse proveneau din tratament sau din tumoră.

În primele 24 de ore după începerea tratamentului, un pacient a prezentat tulburări cognitive și era greu de trezit prin stimuli verbali, fiind transferat la terapie intensivă. Starea mintală a început să se amelioreze în ziua 4. Cu tratament de susținere, în ziua 7 pacientul revenise la starea neurologică de dinaintea terapiei.

În plus, la fiecare pacient s-a observat regresia creșterii tumorale la 1-2 zile după administrarea celulelor CAR T. Într-un subgrup, la evaluările ulterioare, regresia tumorală parțială s-a menținut după 28 de zile. Totuși, rezultatele nu au fost suficiente pentru evaluarea răspunsului la tratament.

Un aspect impresionant a fost că toți pacienții prezentau creștere tumorală evidentă la nivel celular, astfel încât efectul terapiei CAR T a putut fi observat într-un timp scurt.

La examinările RMN cerebrale după 2 luni, regresia tumorală continua, deși în acest interval nu se efectuase nicio intervenție.

Studiul a observat și un număr mai mare de celule CAR în organism față de studiile anterioare. Nivelul maxim a fost similar celui din cancerele hematologice tratate tot cu celule CAR T. Celulele administrate au fost identificate ulterior și în sângele periferic, indicând o comunicare între lichidul cefalorahidian și circulația periferică. Cu alte cuvinte, tratamentul depășise bariera hematoencefalică. Nu s-a observat o diferență de efecte adverse între cele 2 doze. Niciuna dintre cele 2 doze nu a produs toxicitate de grad înalt, iar multe dintre efectele adverse proveneau mai degrabă din tumoră și localizarea sa decât din tratament.

Concluzie

În concluzie, deși nu s-a obținut un răspuns semnificativ pentru evaluarea răspunsului terapeutic în acest cancer foarte agresiv și rapid, progresia tumorii a fost redusă, iar efectul era observabil chiar și în luna 2. Eficacitatea pe termen lung și impactul asupra supraviețuirii globale rămân neclare. Trebuie reținut că tratamentul a fost administrat numai la 6 persoane. Sunt necesare studii cu mai mulți participanți pentru a înțelege mai bine toxicitatea, a stabili doza ideală, a obține rezultate mai specifice și mai ferme pe termen scurt și lung și a determina dacă boala recidivează.

Sunt necesare analize ale țesutului tumoral înainte și după tratament pentru a înțelege efectele celulelor CAR T asupra micromediului tumoral și infiltrării, adică răspândirii celulelor canceroase în țesuturile vecine. Continuă și studiile mai detaliate ale efectelor celulelor CAR T și ale relației lor cu GBM. Cercetarea oferă speranță și arată că ar putea fi posibile tratamente eficiente pentru cancerele cerebrale.